《腫瘤幹細胞自我更新能力的表觀遺傳調控機制的研究》是依託天津醫科大學，由王艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤幹細胞自我更新能力的表觀遺傳調控機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王艷
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤細胞獲得幹細胞特徵的過程中，上皮-間質轉化（EMT）過程起到了十分重要的生物學作用。EMT 過程使腫瘤細胞經過表觀遺傳重編程之後具備了自我更新能力並易產生放化療抵抗。本項目旨在通過高通量的二維電泳，親和層析， ChIP-Seq及RNA-Seq等實驗方法基於生物信息學的貝葉斯因果分析模型尋腫瘤幹細胞獲得與維持自我更新能力的重編程過程中的關鍵通路與關鍵調控因子，以及其啟動與維持的分子機制，特別是表觀遺傳學機制，並深入研究該調控因子的生理病理學意義。目前我們已建立了可靠細胞模型，利用二維電泳與親和層析鑑定出一系列與腫瘤幹細胞乾性調控相關的表觀遺傳調控因子及其蛋白相互作用網路，如CRL4B/SUV39H1/DNMT3A複合體等。該研究有助於闡明腫瘤幹細胞表觀遺傳重編程的分子機制，建立和完善腫瘤幹細胞的表觀遺傳學研究的新的技術體系，並為惡性腫瘤的轉移預警、診斷、治療和藥物篩選提供新思路
結題摘要
本項目利用分子生物學，細胞生物學及表觀遺傳學等研究方法，鑑定了一系列在上皮間質轉化（EMT）及腫瘤轉移表觀遺傳調控網路中處於關鍵調控位置的調控因子，包括維持上皮穩態的SIN3A，LSD1，SIX3，與促進上皮向間質形態轉化的PHF1，OGT等，建立和完善表觀遺傳學研究的新的技術體系，揭示了其調控EMT過程和腫瘤細胞增殖轉移的表觀遺傳分子機制。如項目組發現PHF1是一種新型組蛋白精氨酸甲基化閱讀器並與PRMT5/CRL4B複合物協同促進乳腺癌發生和轉移；揭示了維持上皮穩態的轉錄因子SIX3 招募LSD1/NuRD(MTA3)複合物發揮表觀遺傳抑制功能從而維持上皮穩態，抑制腫瘤發生與轉移的分子機制；LSD1 結合SIN3A/HDAC 複合物維持乳腺癌對化療藥物的敏感性的研究；揭示miRNA-15b通過靶向OGT參與Th17細胞分化和多發性硬化的致病；並且通過分析OGT 相互作用組的蛋白質組學，發現OGT 促進宮頸癌上皮-間質轉化和轉移的分子機制。以上發現針對轉移型惡性腫瘤尤其是乳腺癌與宮頸癌提供了新的有效治療靶點，為惡性腫瘤預警、診斷、治療和藥物篩選提供新思路、新途徑和新靶標。作為通訊作者已發表SCI索引論文5篇分別是：《Nucleic Acids Research》2018，IF：11.561, 《Theranostics》2018, IF：8.537, 《Journal of Molecular Cell Biology》2018, IF：5.595, 《Carcinogenesis》2018, IF：5.072和《Journal of Immunology》2017，IF：4.539。以上成果均為在國家自然科學基金委面上項目的支持下獲得，並已標註該基金。獲得首批2016年國家重點研發計畫“幹細胞及轉化研究”青年科學家項目資（2016YFA0102400,416萬），累計資助額度達500萬元。在該基金的支持下，項目負責人培養了博士生6名，培養碩士生2名。申請人作為第二完成人獲得2016年國家自然科學獎二等獎，2018年獲得第三屆中源協和生命醫學獎，受邀參加2016年“第五屆國際乳腺癌幹細胞高峰論壇” 並做特邀報告；入選2016年“青年長江學者”和2017年萬人計畫“青年拔尖人才”。
