《microRNA在肝癌治療中的套用及調控機理研究》是依託四川大學，由劉新宇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA在肝癌治療中的套用及調控機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉新宇
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌(HCC)是常見惡性腫瘤之一，探索肝癌發病機制和新的治療方法成為腫瘤防治的重點。前期蛋白質組學和microRNA篩選實驗表明：miR-34a、miR-155和14-3-3蛋白顯著性差異表達；生物信息學分析表明：miR-34a或/和miR-155可能靶向調控14-3-3γ/ζ、p53基因的表達，在腫瘤抑制信號通路中扮演重要作用。本研究擬在肝癌細胞系進一步明確miR-34a和miR-155與肝癌細胞增殖及侵襲等惡性生物學特徵的關係，並探討其分子機制；在肝癌細胞系和肝癌裸鼠模型上證實miR-34a或/和miR-155能否激活p53信號通路抑制肝癌細胞增殖及侵襲等惡性生物學特徵，探索miR-34a或/和miR-155對肝癌治療的可能性和可行性。本項目利用治療性miRNA探討肝癌生物治療的新途徑，為揭示肝癌發病的分子機制、設計合理的治療藥物提供理論和實驗基礎，對提高我國肝癌治療水平具有重要意義。
結題摘要
MicroRNA(miRNA)參與細胞增殖、凋亡和分化等過程，作為癌基因或抑癌基因調控腫瘤發生髮展。肝癌手術是最有效的治療手段，但適應症有限，化療有一定療效，但毒副作用大。探索腫瘤發生分子機制，尋求新的治療靶點和方法，對於提高肝癌的療效具有重要意義。研究表明miRNAs 與肝癌密切相關，在早期診斷、治療及預後有著廣闊的套用前景。本項目在原計畫基礎上作了調整：抑癌miR-34a-炎症相關miR-155研究模式調整為抑癌miR-26a-炎症miR-155調控反饋環路模式，探討miR-26a 或/和miR-155肝癌治療的可能性和可行性；揭示miRNAs調控肝癌發生的分子機制。結合分子細胞生物學、蛋白質組學、體外和體內動物模型等實驗技術和試驗方法表明：①過表達miR-26a或抑制miR-155有良好的體內抗腫瘤效應，mimic miRNAs細胞及體內毒副作用較小，具有潛在的臨床治療套用價值；②過表達miR-26a抑制了肝癌血管生成，通過細胞骨架重構調控了肝癌細胞表皮-間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)，抑制了癌幹細胞(Cancer stem cell) EpCAM+ 細胞的自我更新和增殖；③腫瘤微環境來源的炎性miRNAs調控肝癌分子機制研究表明：巨噬細胞分別與永生化肝細胞L-02和肝癌細胞共培養誘導了L-02轉化，增加了肝癌EpCAM+細胞數量，促進了肝癌的侵襲和轉移，加快了肝癌惡性化進程。晶片分析表明培養基中IL-6高表達，抑制IL-6降低了該生物學效應；④進一步實驗表明：IL-6以DNMT1依賴的方式調控了miR-26a啟動子KLF4結合位點的甲基化抑制miR-26a的表達；⑤miR-26a靶向IL-6調控IL-6/STAT3反饋環抑制了旁分泌（或自分泌）IL-6依賴的肝癌生成，靶向KLF4抑制肝癌EpCAM+細胞的形成，抑制了肝癌的侵襲與轉移。這些結果提示miR-26a是一個癌幹細胞調控因子，與肝癌耐藥有關；miR-26a也可能通過KLF4調控了M1-M2巨噬細胞的相互轉化，影響腫瘤微環境與肝癌之間的互作抑制腫瘤的發展，待進一步深入研究。本研究創新點在於發現細胞因子與miRNA的互作調控腫瘤微環境與肝癌之間對話(cross-talk)，揭示了肝癌發生的分子機制，為肝癌的生物治療提供依據。
