《microRNA-26a介導肝癌細胞與腫瘤相關巨噬細胞之間的相互對話》是依託復旦大學，由孫惠川擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA-26a介導肝癌細胞與腫瘤相關巨噬細胞之間的相互對話
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫惠川
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌的藥物治療嚴重缺乏，研究肝癌的生物學特性有助於發展新的治療策略。我課題組的前期研究發現：腫瘤細胞內microRNA-26a（miR-26a）低表達與NF-κB、IL-6等炎症因子激活相關；癌周巨噬細胞浸潤與肝癌侵襲轉移相關；兩者均為預後不良的標誌。因巨噬細胞為NF-κB/IL-6炎症通路激活的主體，肝癌細胞與巨噬細胞間可能通過miR-26a相互聯繫。預實驗中：肝癌細胞miR-26a表達降低可促進巨噬細胞募集並出現促腫瘤的M2表型；巨噬細胞反過來可抑制肝癌細胞miR-26a表達，兩者間形成正反饋循環。我們推測，miR-26a在兩種細胞的相互對話（cross talk）中處於核心地位。我們擬藉助蛋白晶片和ChIP等技術，驗證該假說並研究相互對話的機制，尋找調控miR-26a表達的關鍵轉錄因子及受miR-26a調控的下游關鍵靶基因，尋求潛在可干預的靶點以打破相互對話，為藥物治療提供新思路。
結題摘要
在肝癌的藥物治療領域，新的治療嚴重缺乏，研究肝癌的生物學特徵有助於發現新的治療策略。我課題組的前期研究發現，肝癌細胞內microRNA-26a（miR-26a）低表達與NF-κB、IL-6等炎症因子激活相關；癌周巨噬細胞浸潤與肝癌侵襲相關；兩者均為肝癌患者預後不良的標誌。在本項目開展過程中，我們發現miR-26a介導了肝癌細胞與巨噬細胞之間的相互對話，miR-26a通過抑制PI3K/AKT通路抑制肝癌細胞的巨噬細胞刺激因子（CSF-1）的表達，從而減少巨噬細胞在腫瘤微環境內的浸潤；CSF-1通過與巨噬細胞表面的CSF1受體結合，從而激活MEK1/2-Erk1/2-c-Jun通路上調AIF的表達，使巨噬細胞出現促進腫瘤進展的M2表型。此外，我們還發現，在肝癌細胞內，miR-26a通過抑制EZH2分子，抑制肝癌細胞自身的上皮間質化轉換。也就是說，miR-26a通過兩種不同的機制抑制肝癌細胞侵襲轉移。以這些發現為主要研究結果，已發表標註受本項目資助的SCI論文9篇，項目負責人為其中8篇為通訊作者，1篇為共同通訊作者。針對該通路的干預存在潛在的臨床套用價值。臨床前研究發現，使用CSF-1受體的拮抗劑PLX3397可以逆轉巨噬細胞的M2極化狀態從而抑制肝癌生長。
