miRNA-31在克羅恩病中對白細胞介素-25通路的調控機制研究

miRNA-31在克羅恩病中對白細胞介素-25通路的調控機制研究

《miRNA-31在克羅恩病中對白細胞介素-25通路的調控機制研究》是依託南京大學,由黃振擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

  • 中文名:miRNA-31在克羅恩病中對白細胞介素-25通路的調控機制研究
  • 項目類別:青年科學基金項目
  • 項目負責人:黃振
  • 依託單位:南京大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

免疫調節因子白細胞介素-25(IL-25)表達下降已被證實與克羅恩病(CD)的發生髮展密切相關,然而迄今為止,CD發病過程中IL-25表達下調的分子機制尚未完全明確。本項目聯合套用微小RNA(miRNA)靶點預測軟體和小鼠腸炎模型miRNA差異表達譜進行篩選,發現軟體預測的可能調控IL-25表達的miR-31在不同類型的腸炎模型小鼠中均顯著上調。本項目將以此為出發點,通過驗證miR-31對IL-25的調控作用,探討miR-31/IL-25通路在誘發並維持腸道炎症過程中的生物學功能。本項目不僅闡明在CD發病過程中IL-25表達下調的分子機制,同時也為miR-31作為克羅恩病的新型治療靶點提供了理論和實踐依據。

結題摘要

炎症性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性、易復發的胃腸道自身免疫性疾病,包括克羅恩病(Crohn's disease,CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)兩種主要形式。腸道免疫調節紊亂為IBD發病過程中的標誌性生物學事件,具體表現為免疫抑制因子表達下降,炎症相關轉錄因子及相關炎症因子表達上升,兩者平衡失調導致腸道炎症反應不可控。近年來的研究表明,微小RNA(miRNA)可通過調控相關轉錄因子和細胞因子影響到IBD的發病過程,但是在IBD發病過程中miRNA所發揮的具體生物學功能尚未完全研究清楚。 我們在2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)誘導的急性結腸炎小鼠模型和白細胞介素-10敲除(interleukin-10 knockout,IL-10 KO)小鼠的自發慢性腸炎模型中研究了免疫調節因子白細胞介素-25(interleukin-25,IL-25)的生物學功能和表達失調的機制。生物信息學靶點預測軟體顯示IL-25是miR-31的潛在作用靶點。接下來我們在CD病人樣本和小鼠腸炎模型中驗證了miR-31與IL-25的負相關性。我們進一步通過螢光素酶報告基因分析,實時定量PCR和酶聯免疫吸附測定等方法在體外證實miR-31可直接調控IL-25的表達。深入的研究表明,miR-31可通過抑制IL-25表達提高抗原提呈細胞分泌IL-12/23的能力,進而激活Th1/Th17細胞介導的炎症反應。我們通過給TNBS模型小鼠灌腸給入miR-31的前體或抑制劑,上調或下調miR-31的水平可以激化或緩解腸道Th1/Th17細胞介導的炎症反應,最終導致腸炎症狀的惡化或減輕。miR-31的抑制劑灌腸給入IL-10敲除小鼠同樣可以減輕自發的慢性腸炎症狀。此外,預先在TNBS小鼠結腸組織中使用IL-25抗體封閉IL-25的功能或灌腸給入可表達IL-25的siRNA的慢病毒載體都可以抵消miR-31抑制劑的療效。綜上所述,miR-31/IL-25信號通路參與調控Th1/Th17細胞介導的結腸免疫反應。通過灌腸給入miR-31抑制劑來重建結腸組織中IL-25的表達水平為IBD臨床治療提供了一種新的策略。

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