《microRNA在HER2信號介導腫瘤細胞轉移中的作用及其調控機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由楊安鋼擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA在HER2信號介導腫瘤細胞轉移中的作用及其調控機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：楊安鋼
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤轉移是導致患者死亡的主要原因之一，表皮生長因子受體家族成員HER2在此過程中發揮重要功能，其靶向抗體與抑制劑已用於臨床治療，但存在耐藥現象。近年研究發現HER2通過上調趨化因子受體CXCR4促進腫瘤轉移，但其分子機制尚未闡明。前期研究中，我們發現HER2分子通過表觀遺傳學機制調控胃癌相關miRNA表達，進而解除其對CXCR4的表達抑制，提示從miRNA入手是闡明HER2信號途徑介導腫瘤轉移的新思路。在此基礎上，本項目擬觀察HER2信號對乳腺癌等腫瘤細胞miRNA表達譜的影響；明確miRNA分子群調控的影響腫瘤細胞轉移的多種下游效應分子；深入探討miRNA自身表達的遺傳和表觀遺傳學機制；闡述HER2信號對上述機制的調控作用。本研究對於HER2信號介導miRNA調控網路研究具有重要的理論價值，對靶向腫瘤治療具有重要的指導意義。
結題摘要
人表皮生長因子受體2（HER2）在多種腫瘤中過表達，且與腫瘤的惡性程度密切相關。HER2通過激活細胞內多種信號途徑，促進腫瘤細胞增殖和存活，然而，HER2信號如何促進腫瘤的轉移尚不清楚。本項目對關鍵miRNA在腫瘤轉移中的作用展開了深入研究，順利完成了計畫任務書規定的任務，闡明了HER2信號介導腫瘤轉移的新的分子機制及其調控網路。 1. 闡明了miRNA介導的HER2陽性腫瘤轉移的分子機制 在轉移性胃癌中，我們發現HER2通過與細胞表面糖蛋白CD44相互作用，上調組蛋白去乙醯化修飾複合物成分MTA1的表達，通過催化啟動子區組蛋白去乙醯化，沉默miR-139的表達，從而解除了其對靶基因—趨化因子受體CXCR4的抑制作用，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。在轉移性乳腺癌中，我們發現HER2信號通過活化轉錄因子SP1並募集組蛋白去乙醯化酶HDAC1，促進miR-146a基因表達沉默，進而使其靶基因CXCR4等得以高表達，促進乳腺癌的轉移。 上述研究深入揭示了HER2信號促進腫瘤轉移的新機制，為這類腫瘤的臨床治療提供了新的潛在靶點，為HDAC抑制劑等藥物套用於臨床治療提供了重要理論依據。研究結果發表在國際胃腸病學的權威雜誌Gastroenterology上，目前已被他引33次。 2.提出了miRNA-101對肝癌的抑制作用及其自身表達調控機制 我們發現，miR-101在抑制肝癌轉移等惡性表型中發揮關鍵作用，同時，miR-101與表觀遺傳學修飾複合物PRC2組分EZH2和EED之間存在雙負反饋調節環路。這一研究結果發表在Hepatology，雜誌特邀德國著名消化系腫瘤專家Malek撰寫同期述評，認為該研究深入揭示了miRNA主導的調控肝癌發生髮展的複雜分子網路，對肝癌的分子靶向治療和預後評價具有重要的指導作用。 上述研究共發表SCI論文14篇，其中影響因子大於10的2篇，大於5的4篇，以上述研究成果為基礎，項目負責人分別作為第二和第一完成人，獲得2012年度國家科技進步二等獎和陝西省科學技術一等獎。參加國際會議並做大會報告1次，國內學術會議大會報告4次。項目完成期間，共培養博士4人，碩士3人。其中一位博士生論文被評為全軍優秀博士生論文。
