《miRNA對炎症性腸病中重要細胞因子的調控研究》是依託南京大學，由陳江寧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miRNA對炎症性腸病中重要細胞因子的調控研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳江寧
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞因子在維持機體生理平衡和控制免疫反應過程中發揮著關鍵作用，細胞因子平衡失調常導致免疫性疾病如炎症性腸病（IBD）的發生。深入研究細胞因子的調控過程不論對免疫系統還是對IBD發病機理的認識都具有非常重要的意義。本研究通過miRNA晶片技術和生物信息學分析方法建立小鼠IBD模型miRNA差異表達譜；從IBD重要細胞因子的生物學功能出發，預測能夠調控重要細胞因子的miRNA；進一步從分子水平上闡明miR-16針對TNF-α和IL-12p40，miR-141針對CXCL12以及miR-98針對IL-13的調控機制；然後在細胞和動物體內研究miRNA功能的再現和阻斷對IBD免疫系統異常活化過程的影響，期望在闡明miRNA對IBD重要細胞因子的調控機制研究方面有所突破，為免疫相關性疾病的治療提供新的策略。
結題摘要
現有證據表明，microRNA（miRNA）所介導的基因調控影響了諸多自身免疫疾病包括炎症性腸病（IBD）的發病過程，但是目前IBD發病過程中miRNA所發揮的生物學功能尚未完全清楚。本項目研究基於尋找IBD中異常的miRNA並研究其能否通過調控致病基因從而在腸炎發病過程中發揮關鍵作用。 我們首先建立了2,4,6 -三硝基苯磺酸（TNBS）模型和IL-10敲除小鼠模型小鼠腸炎miRNA差異性表達譜。交集分析發現miR-141在兩種小鼠腸炎模型中以及克羅恩（CD）病人中均異常表達。我們接下來在細胞層次和動物模型中分別研究了miR-141和其潛在的調控基因CXCL12β的相互作用及其對炎性細胞遷移能力的影響。相關性分析顯示無論在腸炎小鼠和CD患者的結腸組織中，miR-141和CXCL12β的表達水平都呈負相關。功能研究表明，miR-141通過直接調控CXCL12β表達從而影響總CXCL12的表達最終抑制免疫細胞遷移，最終實現緩解或惡化小鼠腸炎症狀的目的。上述結果表明miR-141/CXCL12β信號通路可以調控和招募免疫細胞進入腸道炎症部位從而在腸炎的發生和發展過程中起著重要作用。通過調控miR-141的水平進而影響結免疫細胞的浸潤程度代表了全新的IBD治療策略。 當腸炎發生後，結腸部位伴有大量活化的炎症細胞浸潤，而通過抑制促炎因子的表達來阻止免疫細胞的活化，同樣可以達到緩解腸炎症狀的目的。我們研究miR-16發現可通過結合到TNF-α和IL-12p40的AU富集區域（ARE）調控其表達。miR-16對TNF-α和IL-12p40的調控作用在腹腔巨噬細胞中得到了驗證。鑒於活化的結腸巨噬細胞是腸炎發生過程中TNF-α和IL-12p40的主要來源，而我們已經成功構建了靶向輸送核酸藥物至結腸巨噬細胞的給藥體系，我們將miR-16前體通過乳糖酸修飾的低分子量殼聚糖（G-LMWC）輸送進結腸巨噬細胞來研究miR-16前體對TNBS腸炎小鼠的療效。當miR-16前體/ G-LMWC複合物灌腸給入後，腸炎組織中的TNF-α和IL-12p40的表達水平顯著下降。相關指標檢測都顯示miR-16前體治療有效緩解TNBS腸炎小鼠的炎症症狀。結合miR-16的調控功能以及靶向輸送結腸巨噬細胞的給藥體系來達到治療腸炎的目的，該治療策略能為miRNA用於IBD的臨床治療提供重要參考。
