《CUEDC2在非可控炎症惡性轉化中的調控機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張學敏擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：CUEDC2在非可控炎症惡性轉化中的調控機制研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：張學敏
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
非可控炎症引發腫瘤是人類認識腫瘤的一個里程碑進展，開闢了腫瘤研究新戰場。當前，揭示非可控性炎症惡性轉化過程中的關鍵蛋白質及其調控機制是國際上亟待實現的重大科學目標。近年來發現，NF-κB信號通路的異常激活在炎症所致腫瘤發生中發揮了關鍵作用，但有關機制還不清楚。我們發現一個新蛋白質CUEDC2在炎症發生過程中調控NF-κB信號通路，並抑制炎性因子分泌（Nat. Immuno.，2008）。更重要的是，CUEDC2在多種腫瘤細胞中高表達，並且能夠抑制雌激素受體ER的活性，與炎症和腫瘤發生、發展密切相關（The EMBO.J，2007. Nat. Medicine, 2011）。基於以上線索，本項目將深入研究CUEDC2在致癌劑DEN等誘導小鼠非可控性炎症和肝癌發生中的作用，可能揭示一個調控炎症、免疫和腫瘤發生的重要機制，為非可控炎症惡性轉化提供全新干預靶點。
結題摘要
非可控炎症引發腫瘤是人類認識腫瘤的一個里程碑進展，開闢了腫瘤研究新戰場。當前，揭示非可控性炎症惡性轉化過程中的關鍵蛋白質及其調控機制是國際上亟待實現的重大科學目標。我們研究發現一個新蛋白質CUEDC2在炎症發生過程中調控NF-κB信號通路，並抑制炎性因子分泌。更重要的是，CUEDC2在多種腫瘤細胞中高表達，與炎症和腫瘤發生、發展密切相關。基於以上線索，本項目將通過CUEDC2基因敲除（已完成），深入研究CUEDC2在AOM和DSS誘導小鼠非可控性炎症以及炎症相關結直腸癌發生中的作用。我們發現了在巨噬細胞分化過程中miRNA-324-5p對CUEDC2表達的調控是防止不適當炎症反應發生的關鍵機制。miRNA-324-5p-CUEDC2軸調控失常可導致巨噬細胞功能障礙，從而促進結直腸癌發展，並在臨床結直腸癌樣本中得到驗證。相關研究揭示一個調控炎症、免疫和腫瘤發生的重要機制，為非可控炎症惡性轉化提供全新的干預靶點。同時我們研究發現泛素E3連線酶NEDD4調控機體獲得性免疫的關鍵作用。我們發現了一個CD40蛋白質複合體的新組分——泛素E3連線酶NEDD4。生理條件下NEDD4與CD40組成性結合，當配體結合CD40受體後，信號分子TRAF3被招募至該受體複合物，並快速發生K63位連線的多泛素化，從而激活AKT信號通路。深入研究發現，NEDD4介導的CD40-AKT信號通路的有效激活負調控抗體類型轉換的關鍵酶AID的表達及功能，揭示了B細胞產生抗體的新調控機制。
