《tRXRa癌蛋白在非可控性炎症與腫瘤互動網路調控中的作用》是依託廈門大學，由張曉坤擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：tRXRa癌蛋白在非可控性炎症與腫瘤互動網路調控中的作用
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：張曉坤
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們前期的研究表明，核受體RXRa的一種N-端截短的tRXRa癌蛋白，通過一種非基因型作用機制參與炎症和腫瘤進展兩種過程的調控，是炎症細胞如巨噬細胞與腫瘤細胞互動作用信號網路的關鍵調控者。我們還發現，非類固醇消炎藥舒林酸及衍生物K-80003可選擇性調控tRXRa依賴的信號網路，是tRXRa非基因型作用的一種新型配體，它可抑制腫瘤相關性炎症巨噬細胞內tRXRa介導的炎症信號網路，以及腫瘤細胞內tRXRa介導的增殖信號網路。本項目將基於這一重要發現的基礎上，以乳腺癌為研究對象，以炎症和腫瘤發生的關鍵節點tRXRa為核心，深入研究tRXRa在非可控性炎症和腫瘤發生中的作用，並尋找能夠特異性干預這一網路的新的方法。本項目的申請者是RXRa許多開創性工作的引領者，是國際上第一個靶向RXRa抗癌藥物的發明者，在RXRa研究領域處於國際領先地位，本項目有望在炎症與癌症交叉領域取得重大突破。
結題摘要
研究計畫要點： （1） 闡述tRXR在調控巨噬細胞功能和炎症應激反應中的作用及機制，尤其是tRXR在TLR4信號通路中的作用； （2） 闡述tRXR在腫瘤發生中的作用及分子機制，尤其是tRXR在TNFR1介導的增殖和死亡信號轉導通路中的作用及其生死轉換機制； （3） 發現腫瘤相關性炎症反應信號轉導網路中調控tRXR癌蛋白靶點活性的小分子化合物。 執行情況： 本項目在分子水平、細胞水平和動物模型等多個層面多種途徑，圍繞核受體tRXR癌蛋白為核心的信號轉導網路，深入了解炎症應激反應對腫瘤發生髮展的影響和發現新的治療靶點和方法。通過本項目的研究，在國際主流雜誌發表論文13篇，申請發明專利3項；後續申請到2014年度重點資助領域和研究方向（4）調控炎症惡性轉化的新方法研究集成項目“tRXRα 調控非可控性炎症惡性轉化網路的關鍵節點作用及新型調控機制研究”資助，另外申請到資助超過200萬的其他項目和平台資助4項，總計金額1762.5萬元。造就一支高水平的科研隊伍，培養博士後研究人員1人，博士研究生6人，碩士研究生7人。已完成tRXR與TLR4信號通路的互動作用研究，發現tRXRα通過激活巨噬細胞NF-κB炎症信號網路促進腫瘤細胞的生長、侵襲及其作用機制，以及tRXRα通過激活腫瘤細胞NF-κB炎症信號網路促進腫瘤細胞的生長侵襲及其作用機制；揭示tRXR非基因型功能的新型調控機制——四聚化的作用及機制；發現RXR新型表面小分子配體結合位點，為發現以tRXRα為靶點調控腫瘤相關炎症反應信號轉導網路的活性小分子提供了重要實驗基礎；發現線粒體在炎-癌轉化過程中的關鍵節點作用；發現了一批靶向tRXRα調控腫瘤相關性炎症反應信號轉導網路的小分子化合物，並對其中一些候選化合物進行了最佳化、改造，其中K-80003已完成臨床前研究，正在向FDA與CFDA申請臨床批件。項目團隊獲國家自然科學基金“非可控性炎症惡性轉化的調控網路及其分子機制”重大研究計畫的資助以來，在tRXR癌蛋白調控非可控性炎症與腫瘤發生互動關係方面取得了豐碩的研究成果，很好的完成了研究計畫。
