《CUEDC2調控細胞周期G1/S期轉化及細胞生長的機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張維娜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CUEDC2調控細胞周期G1/S期轉化及細胞生長的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張維娜
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
惡性腫瘤以細胞周期穩態失控為主要特徵，G1/S期轉化調控異常是導致腫瘤細胞基因組非穩定性及異常增殖的重要原因。CUEDC2是本實驗室近年發現的一個重要功能蛋白。前期研究發現，CUEDC2在細胞有絲分裂紡錘體檢查點調控中發揮重要功能（2011，Nature Cell Biology）。在此重要進展基礎上，近期結果表明CUEDC2參與細胞周期G1/S檢查點調控，干涉CUEDC2延緩G1/S期轉化並顯著影響細胞生長增殖。基於以上線索，本項目擬進一步利用干涉、過表達細胞系及轉基因、敲除動物模型結合周期分析、蛋白檢測等手段，深入闡明CUEDC2在G1/S期轉化、細胞生長及腫瘤發生髮展中的功能並揭示其調控機理。本項目的實施將鑑定出一個新的G1/S期調控分子，進一步拓展人們對細胞周期調控和癌變關係的認識，為臨床診斷和指導治療提供重要的理論依據。
結題摘要
真核細胞基因組DNA無時無刻不受到細胞內外多種應激因素的損傷，其完整性和穩定性的破壞是導致腫瘤發生的最重要、最直接原因。細胞周期檢查點（cell cycle checkpoint）的存在，及時識別損傷或結構異常的DNA，經一系列複雜的信號轉導途徑引發蛋白激酶的級聯反應，減慢或阻滯細胞周期進程，使細胞修復損傷DNA，進而保證細胞周期的有序運行。。在一系列的細胞周期檢查點中，G1/S 檢查點至關重要，細胞在該點對各類生長因子、分裂原以及DNA損傷等複雜的細胞內外信號進行整合和傳遞，決定細胞是否進行DNA複製、細胞分裂、發生凋亡、或是進人G0期。越來越多的證據表明，G1-S期轉化調節失控將使錯誤或損傷的DNA進入複製周期、細胞無限增殖，很大程度導致基因組不穩定性以及腫瘤發生，已引起國際上高度關注。 前期研究發現，CUEDC2 在細胞有絲分裂紡錘體檢查點調控中發揮重要功能，與基因組不穩定性密切相關（2011，Nature CellBiology）。在這一重要研究進展基礎上，我們近期實驗結果表明，CUEDC2 在DNA 損傷誘導的G1 期阻滯過程中發生顯著降解並參與G1/S 檢查點調控。干涉CUEDC2 能夠明顯延緩細胞周期G1/S 期轉化並顯著影響細胞生長增殖，提示CUEDC2 可能是細胞G1/S 轉化所必需的。本項目中我們利用CUEDC2干涉、過表達細胞系及結合周期分析、蛋白檢測等手段，進一步確證CUEDC2 促進G1-S 期進程和細胞生長，其具體機制通過結合細胞周期關鍵的E3酶複合物APC/C-Cdh1並一直其活性，從而抑制其相關底物如SKP2、cyclinA的降解，導致細胞G1-S期進程加快。腫瘤樣本檢測發現CUEDC2在多種腫瘤組織中呈現高表達，提示其可能通過調控周期進程和細胞生長參與腫瘤發生髮展，為基於細胞周期的腫瘤治療提供了新的靶標。
