《脂聯素對TH17細胞及非可控性炎症惡性轉化的調節機制》是依託天津醫科大學，由張榮信擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：脂聯素對TH17細胞及非可控性炎症惡性轉化的調節機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：張榮信
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肥胖是多種炎症疾病和癌症的重要風險因子。近期研究顯示，脂肪組織分泌的脂聯素不足是肥胖和癌症等疾病中炎症的重要誘因。眾多研究顯示脂聯素具有抗炎抗癌等多種生理功能，且脂聯素激動劑對炎症疾病具有治療作用。但脂聯素抗炎抗腫瘤的免疫調節機制尚不清楚。我們發現脂聯素抑制TH17細胞分化及炎症因子的表達，同時抑制TH17介導的自身免疫腦脊髓炎發生中的炎症反應及TH17細胞功能。因此脂聯素可能對非可控炎症惡性轉化具有重要調節作用。本項目擬套用體外T細胞極化模型研究脂聯素對不同T細胞亞群的調節機制，並套用胰腺癌和骨肉瘤免疫動模型研究脂聯素對腫瘤發生過程中的炎症反應和TH17等不同T細胞亞群的調節機制。通過干擾脂聯素途徑和模擬相關炎症環境的方法探索脂聯素介導的炎症反應在腫瘤發生中的作用，尋找脂聯素為靶點的抗炎抗癌藥物。本項目對揭示脂聯素介導的非可控性炎症惡性轉化的分子機制探索相關疾病的治療途徑具有重要意義。
結題摘要
脂肪因子在血液中極為豐富，可隨血液擴散到各個組織器官調節炎症和腫瘤的發生髮展。脂聯素是一個重要的脂肪因子，具有抗炎和抗癌等多種生理功能，研究顯示脂聯素分泌不足是肥胖和癌症等疾病中炎症的重要誘因。然而，脂聯素對胰腺癌的調節作用及其發揮抗炎效應的分子機制均不清楚。在本項目資助下，我們在脂聯素調節TH17細胞、自身免疫炎症反應和胰腺癌的發生中取得以下重要進展： 1、發現脂聯素對自身免疫炎症反應的抑制作用，其抑制作用是通過抑制炎性巨噬細胞以及TH17細胞及其分泌的IL-17因子來調控。同時脂聯素對炎症性微環境中TNF-α、IL-1β、IL-6等細胞因子具有負調節作用。脂聯素對TH17細胞的調節作用機制是通過抑制其轉錄因子RORγt和RORα來調控。體外T細胞極化模型研究表明脂聯素對不同T細胞亞群分化具有調節作用。發現白楊素可上調脂聯素素並抑制免疫炎症反應，對自身免疫腦脊髓炎具有明顯的治療作用。（未發表） 2、發現脂聯素可促進胰腺癌的發展、抑制胰腺癌細胞凋亡。 脂聯素可通過其受體1激活AMPK，SIRT1和PGC1α信號通路，重編程胰腺癌細胞代謝，進而抑制胰腺癌細胞凋亡。脂聯素通過PGC1α/caspase3信號途徑來保護線粒體膜功能的完整性以及強化線粒體生物學活性，從而發揮抗凋亡作用。同時發現脂聯素對經典的AKT/GSK3β信號沒有作用，卻伴隨著β-catenin/CyclinD1的水平升高調節胰腺癌細胞增殖。此結果證明與其在乳腺癌、前列腺癌和肝癌等癌症中的作用不同，脂聯素在胰腺癌中扮演了一種非常規的角色，提示脂聯素對不同腫瘤的影響具有組織依賴性，在臨床上針對脂聯素為靶點的治療，不同的腫瘤應採取不同的治療方案。（未發表） 3、炎症和腫瘤免疫微環境在腫瘤發生髮展中起到重要作用。為了進一步研究脂聯素對腫瘤發生中的免疫炎症反應和TH17細胞的調節機制。我們建立骨肉瘤免疫平衡模型，研究控制免疫平衡和免疫逃逸的各種免疫細胞及其亞型的變化。發現單核髓系抑制細胞與抗腫瘤免疫細胞（尤其是TH細胞，NK和γδT細胞）的相對平衡參與維持免疫介導的腫瘤細胞休眠。此外，高比例的調節性T細胞和中性粒細胞促進腫瘤免疫逃逸。免疫效應細胞和抑制腫瘤微環境的細胞的相對平衡可能決定了腫瘤是否被清除、休眠或者發生的不同命運。脂聯素敲除後化學誘導的骨肉瘤發生率增加。(部分發表於Cancer Letter)
