《間充質幹細胞參與非可控性炎症惡性轉化的分子機制》是依託上海交通大學，由王宏林擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：間充質幹細胞參與非可控性炎症惡性轉化的分子機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：王宏林
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎症（inflammation）是機體複雜的應答反應，可分為可控性炎症（resolving inflammation）和非可控性炎症（nonresolving inflammation）。非可控性炎症在腫瘤的發生髮展進程中有重要作用，但其確切的分子機制和調控網路尚不完全清楚。研究表明炎症和腫瘤部位富集了大量的間充質幹細胞（mesenchymal stem cells，MSC），此類幹細胞分泌白介素-6（IL-6）調節了炎症和腫瘤的微環境。IL-6信號通路可能受小分子RNA（miRNA）等因子的調控，參與了非可控性炎症的惡性轉化。鑒於臨床上25-40%的結腸炎患者40年後有發惡性結腸癌的風險，本課題擬以結腸炎相關結腸癌的小鼠模型和IL-6基因敲除小鼠為平台研究結腸炎和結腸癌微環境中IL-6缺失或存在的情況下MSC的生物學特性，進而探索MSC參與結腸炎向結腸癌惡性轉化過程的分子機制。
結題摘要
1. 間充質幹細胞具有免疫抑制功能。隨著研究的深入，在骨髓以外的組織中也分離到間充質幹細胞，這些組織包括臍帶血、脂肪組織、胎盤、肝臟和肌肉。但從這些組織分離得到的間充質幹細胞或是組織不容易獲得或是分離組織對供著具有侵害性或是分離到的間充質幹細胞其增殖能力有限。因而尋找其他的間充質幹細胞來源成為一個重要研究熱點問題。而皮膚來源的間充質幹細胞具有一些不可比擬的優勢。皮膚是人體最大的淋巴器官，組織來源豐富，分離培養方法簡單，具有很強的增殖能力。本研究中，我們從小鼠和人皮膚真皮中分離得到間充質幹細胞，研究發現，誘導EAE模型7天后，腹腔注射皮膚間充質幹細胞能夠顯著抑制小鼠EAE疾病的發展。誘導EAE模型前3天腹腔注射皮膚間充質幹細胞能夠顯著延遲EAE疾病的發生和發展。進一步的研究結果發現，腹腔注射的皮膚間充質幹細胞能夠遷移到炎症部位如脾臟，選擇性的抑制Th1-和Th17-細胞的分化。此外，我們還發現與骨髓間充質幹細胞相比，皮膚間充質幹細胞具有更快的增殖速率和更強的遷移能力。體內的實驗結果也進一步證實，與骨髓間充質幹細胞相比，皮膚間充質幹細胞能更明顯的抑制EAE疾病的發展。因此我們的研究是定義了一種新的來源於皮膚的間充質幹細胞，並且這群細胞在體內能夠抑制炎症性疾病的發展，具有套用於細胞療法的潛能。 2. 腫瘤細胞的遷移和轉移和體內白細胞的遊動有著很多的相似之處，都是由趨化因子和趨化因子受體的相互作用來調節。最近有報導趨化因子CCR6和結腸癌的遠端轉移有很強相關性。到目前為止，CCR6與結腸癌的發生髮展是否有直接關聯還未見報導。CCR6在結腸癌的細胞株和結腸癌病人腫瘤標本中都有高度表達。CCR6的高表達和結腸癌病人的分期和生存期都有強烈相關性。在人結腸癌細胞株HCT116中過表達CCR6會導致其細胞的生長、遷移和集落形成能力增強。在裸鼠結腸癌轉移模型中，相比於對照細胞，過表達CCR6的HCT116結腸癌細胞株轉移能力明顯增強。CCR6通過AKT信號通路的過度活化，上調腫瘤轉移基因和下調腫瘤轉移抑制基因來促進其結腸癌細胞的惡性程度。和結腸癌病人腫瘤組織中CCR6表達上調相一致，我們在小鼠結腸癌皮下移植瘤模型中發現小鼠結腸癌細胞CCR6表達也相應升高。最後，在小鼠皮下移植瘤模型的腫瘤微環境中特異性阻斷腫瘤細胞上CCR6的功能會顯著抑制結腸癌的發生髮展。
