《補體系統在非可控性炎症惡性轉化調控網路中的作用》是依託復旦大學，由胡維國擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：補體系統在非可控性炎症惡性轉化調控網路中的作用
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：胡維國
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
儘管非可控性炎症惡性轉化的詳細調控網路及其具體分子機制十分重要，但至今仍不清楚。補體作為先天性免疫的主要部分和聯繫先天性和獲得性免疫的橋樑，可協調整個免疫和炎症反應，但其在上述惡性轉化過程中的作用研究國際上也剛剛起步。申請人擬在豐富的補體研究經驗的基礎上，把補體研究的方法與理論引入該惡性轉化的調控網路研究中，探討補體相關的惡性轉化機制。研究擬以慢性結腸炎惡性轉化為例，從體外的動物細胞到人體細胞，從腫瘤細胞到免疫細胞，從體內的眾多補體基因敲除實驗動物模型到結腸癌患者，從腫瘤局部的微環境到整個機體，全面深入地研究並闡明補體激活後在非可控性炎症惡性轉化過程中的作用和途徑，並在細胞、分子和基因水平上研究其產生的後續生物學效應，最終充實腫瘤抗體免疫治療學理論以及豐富炎症惡性轉化過程的調控網路，同時發現惡性轉化過程中的關鍵節點，並作為腫瘤的預測、診斷標誌物或防治藥物靶點的可能性。
結題摘要
慢性非可控性炎症是惡性腫瘤的重要致病因素之一，涉及到複雜的調控網路，包括細胞水平、分子水平以及基因水平的不同信號通路變化及相互作用，揭示該調控網路的變化對腫瘤的發生髮展非常重要，但至今仍不清楚。因此，以非可控性炎症惡性轉化的調控網路為研究突破口，在細胞，分子及基因水平上分析動態調控網路的關鍵節點在炎性相關複雜疾病發生髮展中的作用，並進一步闡明其在疾病的預防，治療及預後中的作用，具有十分重要的科學意義。補體系統作為先天性免疫的主要組成部分以及連線獲得性免疫的橋樑，可協調整個免疫惡化炎症反應，但其在上述炎癌轉化過程中的作用還不清楚。項目負責人在本課題中以結腸炎惡性轉化為疾病模型，研究在慢性炎症惡性轉化的過程中，補體激活的狀況以及補體激活後誘導產生的下游細胞與分子效應與腫瘤發生髮展的關係，以及補體激活後產物在體外對腫瘤細胞和免疫細胞的影響。首先，我們通過AOM（azoxymethane，氧化偶氮甲烷）/DSS（dextran sodium sulfate，硫酸葡聚糖鈉）誘導成功構建了該結腸炎惡性轉化動物模型，通過採集不同誘導時間點（0、2、5、8、11周）和不同誘導條件（1.5%和2.0%DSS）下的組織細胞（骨髓、直結腸、血液、脾臟）和血清樣本，發現MDSCs（Myeloid-Derived Suppressor Cells, 髓性來源的免疫抑制細胞）在炎癌轉化過程中發揮了關鍵作用，其在直結腸部位的水平與腫瘤的大小呈密切正相關，在脾臟中的水平與CD8+T細胞含量呈密切負相關， 說明了其下游作用機制很可能是通過CD8+T細胞發揮作用，通過對CD8+T細胞的增殖與功能抑制，造成局部強烈的免疫抑制微環境，最終促進了結腸癌的發生與發展。進一步我們通過基因敲除小鼠，發現補體成分C5對MDSCs的增殖與招募發揮了決定性的作用。敲除C5基因後，小鼠完全沒有腫瘤形成，在直結腸局部沒有MDSCs的聚集，只有由大量淋巴細胞組成的新生淋巴小結。我們正通過C5a兩種受體C5aR和C5L2的基因敲除小鼠，以及臨床樣本進一步驗證C5的作用機制，最終闡明補體系統在慢性非可控性結腸炎惡性轉化過程中的作用及分子細胞機制。
