炎症惡性轉化的腸癌內源性分子調控網路的建立

《炎症惡性轉化的腸癌內源性分子調控網路的建立》是依託浙江大學，由張蘇展擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：炎症惡性轉化的腸癌內源性分子調控網路的建立
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：張蘇展
• 項目類別：重大研究計畫

項目摘要

結腸炎相關結直腸癌（CAC）是一種與非可控性炎症密切相關的惡性腫瘤，且炎症微環境紊亂存在於腫瘤進展的各個階段。但炎症因子在腫瘤發生髮展過程中並非獨立發揮作用，本項目擬建立一個符合生物學運作機理的內源性分子調控網路，將炎症因子模組與細胞代謝、細胞周期、細胞凋亡、生長因子、遷移和轉移等其他分子調控模組整體考慮，使用隨機微分方程方法計算使得該網路的狀態對應於結直腸癌發病過程的各個臨床病理階段；並尋找結直腸癌臨床病理過程中各個狀態之間轉換的關鍵節點基因；在腸癌細胞試驗，小鼠慢性腸炎致癌模型，和臨床組織樣本多個水平上闡明關鍵節點的生理功能，驗證通過調控這些節點而轉換網路狀態的可能性，為逆轉非可控性腸道炎症以及腫瘤個體化治療提供依據。

結題摘要

設立本項目的初衷是基於當前在非可控性炎症癌性轉化機制研究中，研究內容的碎片化和缺乏全局性的視角，缺乏具有事實依據的全局性理論來解釋炎症促使癌症生成的機制。本項目針對這一目標，將癌變過程較為清楚並有成熟炎症誘癌模型的結直腸癌作為突破口，聯合長期專注於結直腸癌研究的浙江大學張蘇展教授科研團隊和長期研究癌症內源性調控網路模型的上海交通大學敖平教授科研團隊進行研究。本項目研究組首先通過對大量公開發表的癌症關鍵分子相互調控並與腫瘤表型產生聯繫的數據進行檢索、分組、歸類、合併和可信性鑑定，運用生物物理中內源性控制網路封閉、多穩態和隨機轉換的理論，通過一系列複雜的數學運算，初步構建出一個以關鍵分子通路活躍程度為基礎的結直腸癌內源性分子調控網路。然後，研究組採用基因晶片檢測了69組不同階段的結直腸癌和正常組織的表達譜差異，同時對公開資料庫中可檢索到的798例結直腸癌表達譜數據進行分析，製作了36個小鼠炎症誘髮結直腸腫瘤的模型，並對8種小鼠結直腸不同癌變階段的組織進行高通量表達組測序分析。項目研究組兩個團隊經過十餘次的小組面對面討論，確定了最終的結直腸癌內源性分子調控網路模型。該內源性網路模型將結直腸上皮組織從正常到高度惡性的轉化過程分為非增殖、增殖、分化和凋亡四個大類，其中非增殖、增殖和分化態各衍生兩個子態，從而構成可能代表結直腸癌臨床常見表型的6種態(S1-S6)，其中S5類態接近於正常腸上皮狀態，而介於S3與S5之間的狀態可能代表了非可控性炎症促使腸上皮細胞向癌症轉化的中間狀態。該中間態以一系列信號通路的活躍程度為標誌，其通路活躍程度的變化將導致腸上皮趨向於S3或趨向於S5。該內源性分子調控網路模型對於非可控性炎症惡性轉化研究的科學意義在於可能提供了一種炎症誘癌的靶向干預的途徑，但是，該模型具體的靶向干預方法仍然需要進一步研究。