阿昔洛韋

阿昔洛韋，是一種合成的鹼基類似物，化學式為C₈H₁₁N₅O₃，主要用於單純皰疹病毒所致的各種感染，可用於初發或復發性皮膚、黏膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發生的HSV感染，是治療HSV腦炎的首選藥物，減少發病率及降低死亡率均優於阿糖腺苷，還可用於帶狀皰疹，EB病毒，及免疫缺陷者並發水痘等感染。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，阿昔洛韋在3類致癌物清單中。

基本介紹

• 藥品名稱：阿昔洛韋
• 外文名：Acyclovir  
• 別名：9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤
• 是否處方藥：是
• 主要適用症：單純皰疹病毒感染
• 主要用藥禁忌：與齊多夫定合用可引起腎毒性
• 劑型： 原料藥；口服常釋劑型、 顆粒劑 、 注射劑 、軟膏劑、 凝膠劑、滴眼劑    
• 是否納入醫保：是
• 批准文號：國藥準字H19999537（原料藥） 
• 藥品類型： 全身用抗病毒藥   
• 化學式：C8H11N5O3
• 分子量：225.205
• CAS登錄號：59277-89-3
• EINECS登錄號：261-685-1
• 熔點：256 至 257 ℃
• 沸點：595 ℃
• 密度：1.77 g/cm
• 外觀：白色結晶性粉末
• 安全性描述：S22；S24/25
• 危險性符號：Xi
• 危險性描述：R36/37/38

適應症

1、單純皰疹病毒感染：口服用於生殖皰疹病毒感染初發和復發病例，對反覆發作病例口服該品用作預防。注射劑用於免疫缺陷者。初發和復發性黏膜皮膚感染的治療以及反覆發作病例的預防；也用於單純皰疹性腦炎治療。

2、帶狀皰疹：口服用於免疫功能正常者帶皰疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。注射劑用於免疫缺陷者嚴重帶皰疹病人的治療。

3、免疫缺陷者水痘的治療。

4、局部用於單純皰疹病毒所致的早期生殖皰疹感染和免疫缺陷者自限性黏膜皮膚單純皰疹的初治和復發病例。

5、用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。核苷酸類抗病毒藥，用於治療：

（1）單純皰疹性角膜炎；

（2）單皰疹；

（3）帶皰疹；

（4）用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。主要用於單純皰疹病毒及帶狀皰疹病毒引起的淺、深層角膜炎。

禁忌

老年人：由於生理性腎功能的衰退，該品劑量與用藥間期需調整。以下情況需考慮用藥利弊：脫水或已有腎功能不全者，該品劑量應減少。嚴重肝功能不全者、對該品不能承受者、精神異常或以往對細胞毒性藥物出現精神反應者，靜脈套用該品易產生精神症狀，需慎用。

1、對該品有過敏史者禁用。

2、肝、腎功能異常者需慎用。

3、孕婦勿口服或靜脈注射，可外用。孕婦禁用；靜脈滴注時間不少於1h。

性狀

本品為白色結晶性粉末，無臭。

本品在冰醋酸或熱水中略溶，在乙醚或二氯甲烷中幾乎不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。

用法用量

口服用量

1、生殖器皰疹初治和免疫缺陷者皮膚黏膜，單純皰疹口服200mg，一日5次，共10日；或口服400mg，一日3次，共5日；復發性感染和慢性抑制療法，每8小時口服200mg，共6個月，必要時劑量可加至每日5次，每次200mg，共6個月。

2、帶狀皰疹：成人常用量一次800mg，一日5次，共7-10日。

3、腎功能不全者，肌酐清除率低於10mL/min，每24小時150mg；肌酐清除率10-15mL/min時，每12-24小時300mg；肌酐清除率>50mL/min者每8小時300mg。小兒劑量尚未確立。

靜脈滴注用量

1、重症生殖器皰疹初治，按體重每8小時5mg/kg，共5日。

2、免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹或嚴重帶狀皰疹，每8小時5mg/kg，靜滴1小時以上，共7-10日。

3、單純皰疹性腦炎，每8小時10mg/kg，共10日。

4、成人急性或慢性腎功能不全者不宜用該品靜滴，因滴速過快時可引起腎功能衰竭。

5、成人每日最高劑量按體重30mg/kg，或按體面積1.5g/m。

小兒：

1、重症生殖器皰疹初治，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共5日。

2、免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共7日，12歲以上按成人量。

3、單純皰疹性腦炎，每8小時按體重10mg/kg，共10日。

4、小兒最高劑量為每8小時按體表面積500mg/m。

局部外用

體表面積每25平方厘米用油膏長1.25cm。局部用藥，成人與小兒均每3小時一次，一日6次，共7日。

1、一旦皰疹症狀與體徵出現，應儘早給藥。

2、口服膠囊可同時進食，對吸收無明顯影響。生殖器復發性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。由於動物實驗曾發現該品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦標準。生殖器復發性皰疹的長程療法也不應超過6個月。

3、靜脈給藥：

（1）阿昔洛韋鈉供靜脈滴注，藥液至少在1小時內勻速滴入，避免快速滴入或靜脈推注，因為這樣給藥發生腎小管內藥物結晶沉積，引起腎功能損害的病例可達10%；

（2）靜滴後2小時，尿藥濃度最高，此時應給病人充足的水，防止藥物沉積於腎小管內；

（3）血透可使血藥濃度降低60%，故每血透6小時應重複給藥一次劑量；

（4）配液方法：先加入注射用水1mL使溶解後，再加入適量的溶液（如葡萄糖注射液），使濃度不高於7mg/mL，若濃度太高（10mg/mL）可引起靜脈炎，外溢時注射部位出現炎症。新生兒不宜以含苯甲醇的稀釋液配製靜滴液，否則易引起致命性的綜合徵，包括酸中毒、中樞抑制、呼吸困難、腎功能衰竭、低血壓、癲癇和顱內出血等。

4、油膏僅用於皮膚，不能用於眼。塗藥時需戴指套或手套。

5、致癌和致突變：體外細胞轉化測定有致腫瘤報導，但動物實驗末見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。該品致癌與致突變尚不確切。

6、生育與孕婦：大劑量口服可致動物精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。

7、乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6-4.1倍，但未發現乳兒異常。

8、隨訪檢查：由於生殖器皰疹患者大多易引起子宮頸癌，因此患者至少一年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。滴眼後偶見輕微刺激，但能很快適應。該品水溶性差，在寒冷氣候下易析出結晶，用時需使溶解。靜脈注射需用大量葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，pH偏鹼，靜脈點滴時宜緩慢，勿使之漏至血管外，以免引起疼痛及靜脈炎。因該品鈉鹽偏鹼性，故不宜和其他藥物配伍使用。該品易引起皰疹病毒耐藥性，嚴重病例發現耐藥性時需更換其他藥物。服藥期間宜多飲水；腎功能不全者肌酐清除率>0.835mL/1.73m·s者，5mg/kg，每8h一次；肌酐清除率0.167～0835mL/1.73m·s者，5mg/kg，每12～24h一次；肌酐清除率<0.167mL/1.73m·s者，劑量減為2.5mg/kg，每24h給藥一次；血透後應補充一次劑量。塗眼，適量，每日5次，同時套用抗菌藥物。

滴眼

每次1～2滴，每日3～5次，愈後再用3日。共5日。

不良反應

1、常見的不良反應

射部位的炎症或靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹。

2、少見的不良反應

口服給藥皮膚瘙癢，長程給藥偶見月經紊亂。注射給藥特別靜脈注射時，少見有急性腎功能不全、血尿和低血壓。

3、罕見的不良反應

昏迷、意識模糊、幻覺、癲癇等中樞神經系統症狀。

4、局部用藥不良反應

出現輕度疼痛、灼痛和刺痛占28%，瘙癢占4%，皮疹0.3%。

5、以下症狀如持續存在或明顯應引起注意：

長期口服該品出現關節疼痛、腹瀉、頭痛、噁心、嘔吐、暈眩（較短程用藥為多）。長期用藥少見有痤瘡和失眠；短程用藥少見有食慾減退。注射用藥常見輕度頭痛，少見多汗。該品對細胞毒性小，安全範圍大。外用滴眼劑和乳膏劑無明顯不良反應。靜脈給藥需緩慢滴注1小時以上或連續緩慢滴注，一般無反應。有時可見皮疹、蕁麻疹、發燒等過敏反應，停藥即消退。亦有時出現頭痛、噁心、低血壓、血尿等不良反應。口服200-800mg，一日5次，大量飲水也無明顯反應，正常人耐受性較強。但在高濃度快速滴注或口服大劑量的失水病人，可因該品水溶性差，輸液過少析出結晶阻塞腎小管、腎小球而造成腎功能衰竭。腎功能不正常的病人和嬰兒排泄功能低，需減量給藥。靜脈點滴或口服未見對骨髓有何影響。一時性血清肌酐升高，皮疹，蕁麻疹，出汗，血尿，低血壓，頭痛，噁心等。ACV的不良反應較其他抗病毒藥為少，多出現在血藥濃度超過25mg/L時，此時可能出現噁心、嘔吐、腹部不適；大劑量快速靜注後可能有尿素氮、肌酐升高、腎小管內結晶沉澱、血尿。少數患者可出現嗜睡、譫妄、震顫等，停藥後可自愈。外用軟膏偶可有局部燒灼或刺痛感。偶可發生角膜上皮損害即瀰漫性表層角膜炎。

除偶有頭暈、嘔吐、頭痛外，口服阿昔洛韋幾乎無毒，靜注耐受較好，只1%病人會發生腦病，高劑量靜注可引發神經系統障礙。大劑量突擊性注射，可發生急性腎小管壞死。

藥物相互作用

1、靜脈給藥時與干擾素或甲氨蝶呤（鞘內）合用，可能引起精神異常，應慎用。

2、靜脈給藥時與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別對腎功能不全者更易發生。

3、丙磺舒可減少該品靜脈給藥時藥物自腎小管的分泌，使血藥濃度增高，消除半衰期延長，毒性增加。

4、與齊多夫定合用可引起腎毒性，表現為深度昏睡和疲勞。丙磺舒、β內醯胺類可提高該品的血藥濃度。該品與氨基糖甙類合用，可增加腎毒性。該品與丙磺舒競爭性抑制有機酸分泌，並用丙磺舒可使該品的排泄減慢，半衰期延長，體內藥物量蓄積。

藥理毒理

抗病毒藥。體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。該品進入皰疹病毒感染的細胞後，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然後通過二種方式抑制病毒複製：

1、干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的複製；

2、在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。　該品對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。體外細胞轉化測定有致癌報導，但動物實驗未見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。

該品的致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動物睪丸萎縮和精子數減少，藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。

藥代動力學

口服吸收差，約15%～30%由胃腸道吸收。進食對血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道黏膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過胎盤。每4小時口服200mg和400mg，5天后的血藥峰濃度（c_max）分別為0.6mg/L和1.2mg/L。該品蛋白結合率低（9%～33%）。在肝內代謝，主要代謝物占給藥量的9%～14%，經尿排泄。血消除半衰期（t_1/2β）約為2.5小時。肌酐清除率50～80mL/分鐘和15～50mL/分鐘時，血消除半衰期（t_1/2β）分別為3.0小時和3.5小時。無尿者的血消除半衰期（t_1/2β）長達19.5小時，血液透析時降為5.7小時。該品主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約14%的藥物以原形由尿排泄，經糞便排泄率低於 2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少。

注意事項

1、對阿昔洛韋過敏者也可能對該品過敏。

2、生殖器復發性皰疹感染以問歇短程療法給藥有效。由於動物實驗曾發現該品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦標準。生殖器復發性皰疹的長程療法也不應超過6個月。

3、生育與孕婦：大劑量注射劑可致動物睪丸萎縮和精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。

4、乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6～4.1倍，但未發現乳兒異常。兒童中亦未發現特殊不良反應。

5、成人急性或慢性腎功能不全者不宜用該品靜滴，因滴速過快時可引起腎衰竭。

6、老年人：由於生理性腎功能的衰退，該品劑量需調整。

7、以下情況需考慮用藥利弊：脫水或已有腎功能不全者，該品劑量應減少。嚴重肝功能不全者、對該品不能承受者、精神異常或以往對細胞毒性藥物出現精神反應者，靜脈套用該品易產生精神症狀，需慎用。

8、嚴重免疫功能缺陷者長期或多次套用該品治療後可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對該品耐藥。如單純皰疹患者套用阿昔洛韋後皮損不見改善者應測試單純皰疹病毒對該品的敏感性。

9、對診斷的干擾：靜脈給藥可引起腎小管阻塞，使血肌酐和尿素氮增高。如劑量恰當、水分充足不會引起。

10、隨訪檢查：女性生殖器皰疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少每年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。

11、逾量處理：該品無特殊解毒藥。主要採用對症治療和支持療法：給予充足的水分防止藥物沉積於腎小管；血透有助於排泄血中的藥物，對急性腎衰竭和血尿患者尤為重要。

貯藏

遮光，密封保存。

化合物簡介

基本信息

化學式：C₈H₁₁N₅O₃

分子量：225.205

CAS號：59277-89-3

EINECS號：261-685-1

理化性質

密度：1.77g/cm

熔點：256-257°C

沸點：595ºC

外觀：白色結晶性粉末

分子結構數據

摩爾折射率：52.43

摩爾體積（cm/mol）：127.1

等張比容（90.2K）：384.7

表面張力（dyne/cm）：83.7

極化率（10cm）：20.78

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：3

氫鍵受體數量：4

可旋轉化學鍵數量：4

互變異構體數量：9

拓撲分子極性表面積：115

重原子數量：16

表面電荷：0

複雜度：308

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：0

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

用途

該品是嘌呤核苷衍生物，對DNA的合成有抑制作用，其抗皰疹病毒活性比阿糖腺苷強160倍。臨床用於單純性皰疹病毒腦炎，皰疹病毒角膜炎及外生殖器感染，水痘、帶狀皰疹病毒感染和巨細胞病毒感染，慢性B型肝炎等。

藥典信息

基本信息

本品為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤，按乾燥品計算，含C₈H₁₁N₅O₃不得少於98.0%。

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集213圖）一致。

檢查

溶液的澄清度與顏色

取本品0.50g，加1%氫氧化鈉溶液10mL使溶解，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃（供注射用）或與2號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃（供口服、外用），如顯色，與黃色1號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深（供注射用）或與黃色2號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深（供口服、外用）。

有關物質

照薄層色譜法（通則0502）試驗。

供試品溶液：取本品，加二甲基亞碸溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液。

色譜條件：採用矽膠GF₂₅₄薄層板，以三氯甲烷-甲醇-濃氨溶液（80:20:2）為展開劑。

測定法：吸取供試品溶液5µL，點於薄層板上，展開，取出，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視。

限度：除主斑點外，不得顯其他雜質斑點。

鳥嘌呤與其他有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約40mg，精密稱定，置200mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液2mL使溶解，加0.1%（V/V）磷酸溶液25mL後用水稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，加0.1%磷酸溶液5mL，用水稀釋至刻度，搖勻。

鳥嗦呤對照品貯備液：取鳥嘌呤對照品10mg，精密稱定，值50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，加0.1%磷酸溶液5mL，用水稀釋至刻度，搖勻。

鳥驃呤對照品溶液：精密量取鳥嘌呤對照品貯備液1mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取對照溶液與鳥嘌呤對照品溶液各適量，等體積混合，搖勻。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以水為流動相A，甲醇為流動相B，按下表進行梯度洗脫，柱溫為35℃，檢測波長為254nm，進樣體積20μL。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	94	6
15	94	6
40	65	35
41	94	6
51	94	6

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，阿昔洛韋峰與鳥嘌呤峰間的分離度應大於3.0。

測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液與鳥嘌呤對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，按外標法以峰面積計算，含鳥嘌呤不得過0.7%，其他各雜質峰面積之和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過6.0%（通則0831）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品約50mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液

取阿昔洛韋對照品約50mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

鳥嘌呤對照品貯備液

見鳥嘌呤與其他有關物質項下。

系統適用性溶液

取對照品溶液5mL，加入鳥嘌呤對照品貯備液1mL，搖勻。

色譜條件

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-水（10:90）為流動相，檢測波長為254nm，進樣體積20µL。

系統適用性要求

系統適用性溶液色譜圖中，阿昔洛韋峰與鳥嘌呤峰間的分離度應符合要求。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

製劑

1、阿昔洛韋片。

2、阿昔洛韋咀嚼片。

3、阿昔洛韋乳膏。

4、阿昔洛韋膠囊。

5、阿昔洛韋葡萄糖注射液。

6、阿昔洛韋滴眼液。

7、阿昔洛韋顆粒。

8、注射用阿昔洛韋。

臨床套用

1、單純皰疹病毒感染：用於生殖器皰疹病毒感染初發和復發病例，對反覆發作病例口服該品用作預防。

2、帶狀皰疹：服用於免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。

3、免疫缺陷者水痘的治療。

阿昔洛韋在感染細胞中經病毒的胸苷激酶（TK酶）及細胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韋，抑制病毒DNA多聚酶。此外，一旦三磷酸阿昔洛韋摻入病毒正在延長的DNA，即導致DNA的合成中止。臨床上和實驗中都發現過耐藥的病毒株，耐藥性的形成與病毒胸苷激酶的基因突變有關。

安全信息

安全術語

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉塵。

S24/25：Avoid contact with skin and eyes.

避免皮膚和眼睛接觸。

風險術語

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。