《Wnt5a/Ror2信號通路在卵巢癌侵襲轉移中的作用及機制研究》是依託山東大學，由毛洪鸞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Wnt5a/Ror2信號通路在卵巢癌侵襲轉移中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：毛洪鸞
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Ror2是屬於受體酪氨酸激酶家族的一種酶聯受體，可特異性的介導Wnt5a信號傳遞，在腫瘤的發生、侵襲轉移中發揮重要作用。但目前對Ror2在腫瘤中的作用研究結論不一，其在卵巢癌中的作用未明。我們研究發現，Ror2及Wnt5a均高表達於人卵巢癌組織，並表現出隨期別進展表達上升的趨勢；免疫共沉澱顯示Wnt5a可與Ror2直接結合，推測Ror2可能通過介導Wnt5a信號通路在卵巢癌發展中起作用。本課題擬從Wnt5a/Ror2信號通路著手，利用基因組學及蛋白質組學等技術，⑴驗證Wnt5a與Ror2的相互作用；⑵觀察調控Ror2表達對卵巢癌細胞增殖、侵襲轉移能力的影響，尋找該通路中的信號傳導分子及下游靶基因；⑶探討靶向沉默Ror2對卵巢癌移植瘤的治療效果及作用機制；⑷最後在不同類型人卵巢病理組織中驗證篩選出的目標因子的表達。本研究試圖從信號轉導角度為卵巢癌的基礎研究和臨床治療提供新的思路和分子靶點。
結題摘要
ROR2是屬於受體酪氨酸激酶家族的一種酶聯受體，可特異性的介導 WNT5A信號傳遞，在腫瘤的發生、侵襲轉移中發揮重要作用。ROR2在腫瘤中的作用研究結論不一，有研究認為ROR2在腫瘤中是腫瘤抑制因子還是癌基因取決於腫瘤的類型，迄今其在卵巢癌中的作用仍不明確。本課題前期研究發現，ROR2及 WNT5A均高表達於人卵巢癌組織，並表現出隨期別進展表達上升的趨勢，免疫共沉澱顯示WNT5A可與ROR2 直接結合，推測 ROR2 可能通過介導 WNT5A 信號通路在卵巢癌發展中起作用。本課題研究結果顯示ROR2在SKOV3和A2780兩種上皮性卵巢癌細胞系中均呈高表達狀態，使用shRNA干擾技術降低ROR2在兩種細胞系的表達對WNT5A表達無影響，但重組WNT5A蛋白可誘導ROR2表達升高，進一步驗證了WNT5A/ROR2信號通路在卵巢癌中發揮作用的可能性；研究認為WNT5A可通過不同受體途徑激活經典或非經典Wnt信號通路，從而發揮癌基因或抑癌基因作用，本實驗結果顯示，沉默ROR2基因可顯著影響非經典Wnt通路：WNT/PCP 和Wnt/Ca2+信號通路中的下游效應因子RhoA, Rac1和PKC的表達，且ROR2基因沉默能夠有效抑制SKOV3和A2780細胞的侵襲轉移能力，並能夠抑制SKOV3細胞的增殖，提示在上皮性卵巢癌中，WNT5A/ROR2介導的非經典Wnt通路發揮癌基因作用。上皮間質轉化（EMT）是指上皮細胞在形態學上發生向成纖維細胞或間充質細胞表型的轉變並獲得遷移的能力，最新研究發現經典及非經典Wnt通路可協同作用激活乳腺細胞的EMT程式，我們進一步研究發現，沉默ROR2基因可上調E-cadherin的表達，同時下調EMT的調控因子Snail、基質金屬蛋白酶 MMP9的表達，提示ROR2在上皮性卵巢癌的EMT激活過程中發揮一定作用。為驗證體外實驗結果，本課題進行了裸鼠成瘤實驗，結果顯示，shROR2-SKOV3接種組的裸鼠成瘤率及成瘤後體積較NC-SKOV3接種組均明顯減少，表明敲除ROR2基因可明顯抑制卵巢腫瘤的形成和生長。綜上所述，我們的研究結果顯示ROR2在上皮性卵巢癌中發揮癌基因的作用，促進癌細胞的侵襲轉移，ROR2有望成為一種新的治療靶向基因來抑制卵巢癌的進展。
