《HMGB1-RAGE軸在頭頸鱗癌侵襲轉移中的作用及其分子機制研究》是依託中南大學，由邱元正擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1-RAGE軸在頭頸鱗癌侵襲轉移中的作用及其分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：邱元正
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們前期研究結果顯示：①HMGB1的表達水平與頭頸鱗癌的轉移及預後密切相關；②阻斷HMGB1-RAGE軸活化，能逆轉頭頸鱗癌細胞上皮-間質轉化（EMT）的分子表型，且VEGF蛋白表達量顯著下調；③HMGB1-RAGE軸對TGF-β1信號通路具有調控作用。結合現有研究進展，我們提出如下科學假設：HMGB1-RAGE軸可能通過TGF-β1信號通路調控頭頸鱗癌EMT及血管新生，進而影響其侵襲與轉移。為此，我們擬構建RAGE表達及沉默質粒，分別轉染不同轉移能力的頭頸鱗癌細胞系，檢測HMGB1-RAGE軸與TGF-β1受體的相互作用及對其下游信號通路的影響，並觀察頭頸鱗癌細胞EMT及血管新生表型的變化；進一步構建頭頸鱗癌高轉移動物模型，從體內水平驗證該假設。本研究將闡明HMGB1-RAGE軸調控頭頸鱗癌EMT、血管新生及轉移的分子機制，為頭頸鱗癌轉移機制研究提供新的理論依據和實驗基礎。
結題摘要
頭頸鱗癌占頭頸部惡性腫瘤90%以上，儘管手術、放療和化療等治療手段不斷更新改進，其五年生存率一直徘徊不前，其重要原因即為腫瘤轉移。頭頸鱗癌患者一旦出現頸淋巴結轉移，其五年生存率就不及50%；出現遠處轉移，更只在20%左右。因此，闡明轉移發生的分子機制，並採取有效的干預措施控制轉移一直是頭頸鱗癌的研究重點。HMGB1與多種腫瘤的惡性表型密切相關，在惡性腫瘤侵襲、轉移中發揮了重要作用，但HMGB1引起侵襲、轉移的分子機制目前仍不清楚。我們前期研究表明，HMGB1與頭頸鱗癌的淋巴結轉移呈明顯正相關；並在頭頸鱗癌組織微血管內皮細胞中表達升高。結合現有研究進展，為探索HMGB1在頭頸鱗癌侵襲轉移中的作用，根據擬定的課題研究計畫，首先從組織層面檢測了HMGBl mRNA及蛋白在喉鱗癌組織中的蛋白表達，發現癌組織中的HMGB1顯著高於癌旁黏膜組織，且表達水平與T分級、臨床分期及有無淋巴轉移有關，其在喉鱗癌組織中的高表達與喉鱗癌患者的預後轉歸有一定關聯。HMGB1可能在喉鱗癌的發生、發展中有重要作用，有可能成為評估喉鱗癌患者預後的重要分子標誌物。但對喉鱗癌患者及正常志願者血清中HMGB1質量檢測發現兩者之間無名統計學差異。進一步，在細胞層面上，我們首先沉默HMGB1表達，通過改變其表達平常探討其對頭頸腫瘤細胞的體外侵襲轉移能力的影響；結果提示HMGB1降低將影響細胞的劃痕癒合能力和穿越transwell小室的能力。在此基礎上，課題組探索HMGB1下游分子機制發現：①HMGB1可通過誘導ICAM-1和P-selectin的表達增加介導RAGE依賴的內質網應激通路參與細胞的炎症反應和應激。②血管生存相關因子VEGF蛋白在喉鱗癌組織中的高表達與喉鱗癌患者的預後密切相關，其可能在喉鱗癌的發生、發展，尤其是侵襲轉移中有重要作用，有可能成為評估喉鱗癌患者預後的重要分子標誌物。最後，課題組結合近年來的新進展，探索式的對HMGB1上游小分子標誌物miRNA進行篩選：為此，課題組通過放射線構建了侵襲轉移增強的細胞株，通過測序構建頭頸鱗癌侵襲轉移相關miRNAs，並對它們與HMGB1之間的靶向關係進行預測，發現數個miRNA可能與HMGB1具有靶向關係，為後續HMGB1的內源性靶向調控提供研究線索。目前共發表論文23篇，其中SCI 10篇，專利5個，獲得省部級獎項2項，共培養博碩士6人。
