《骨橋蛋白選擇性剪接在肝癌侵襲轉移中的作用及其機制》是依託復旦大學，由董瓊珠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：骨橋蛋白選擇性剪接在肝癌侵襲轉移中的作用及其機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董瓊珠
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
選擇性剪接在基因組中廣泛存在，越來越多的研究顯示,與腫瘤發生髮展密切相關的癌基因、抑癌基因、腫瘤轉移基因等均可發生選擇性剪接，從而影響腫瘤進程。骨橋蛋白（Osteopontin,OPN）是一種分泌型的磷酸化糖蛋白，參與多種惡性腫瘤的發生和轉移。人OPN通過選擇性剪接產生三種剪下體，其功能與機制尚不清楚。我們前期研究發現OPN在肝癌侵襲轉移中發揮重要作用，可作為預後指標和干預靶點，並初步發現三種剪接體在肝癌的發生髮展中可能扮演不同的角色。本項目擬在前期研究的基礎上，系統解析肝癌侵襲轉移過程中OPN選擇性剪接產生的三種剪接體的動態變化規律及其功能差異，繪製三種剪接體蛋白作用網路，揭示不同剪接體調控上皮間質轉分化（EMT）進而影響肝癌轉移的分子機制。本課題的研究對進一步闡明OPN在腫瘤轉移復發中的重要功能奠定基礎，同時為肝癌轉移復發的分子分型預測和干預提供強有力的證據。
結題摘要
骨橋蛋白（Osteopontin,OPN）是一種分泌型的磷酸化糖蛋白，參與多種惡性腫瘤的發生和轉移。人OPN通過選擇性剪接產生三種剪下體，其功能與機制尚不清楚。我們前期研究發現OPN在肝癌侵襲轉移中發揮重要作用，可作為預後指標和干預靶點。本項目在前期研究的基礎上，系統解析肝癌侵襲轉移過程中OPN選擇性剪接產生的三種剪接體的動態變化規律及其功能差異，揭示OPN調控上皮間質轉分化（EMT）、免疫微環境和腫瘤幹細胞進而影響肝癌轉移的分子機制。在前期研究基礎上，本課題發現在HCC中，存在OPN三種剪下體形式，且OPN不同剪下體表達存在差異。OPN-a（全長）表達水平明顯高於其他兩種形式的剪下體。OPN-a（全長）通過調控Vimentin誘導肝癌細胞發生EMT，通過調控PI3K/AKT/Twist通路、上調CCR1促進肝癌侵襲轉移促進肝癌侵襲轉移。IL-6 通過上調 OPN 促進肝癌細胞乾性、侵襲、轉移能力及上皮-間質轉化，進而促進肝癌的進展和轉移。聯合血漿 IL-6 與 OPN 水平可更好地預測 HCC 患者預後。OPN通過招募並激活磷酸激酶MAPK1，促進β-Catenin S675磷酸化及其細胞核轉運，促進肝內膽管癌侵襲轉移。而且OPN促進巨噬細胞的趨化和M2型極化以及上調HCC細胞免疫檢查點PD-L1的表達。 阻斷CSF1/CSF1R通路靶向TAM聯合免疫檢查點PD-L1抗體療法具有協同抗OPN高表達肝癌效果。OPN 通過影響DNMT1的蛋白穩定性，調控肝癌CSCs的乾性。OPN高表達的CSCs對DNMT1的抑制劑5 Aza的更敏感。本課題的研究對進一步闡明OPN在腫瘤轉移復發中的重要功能奠定基礎，同時為肝癌轉移復發的分子分型預測和干預提供強有力的證據。 本課題發表標註該基金資助的SCI論文5篇，其中IF＞5的2篇。另外，一篇標註本基金資助論文已被Gastroenterology（IF=18.392）修回，另一篇論文已在Oncogene（IF=7.519）送審。培養博士生3名，碩士生1名。研究團隊中1人獲上海市楊帆計畫，1人獲上海市優秀博士論文。4次國際、國內學術會議作特邀報告。課題負責人去美國MD Anderson進行合作研究一年多。
