FAK調控YB-1在卵巢癌淋巴轉移中的作用及其機制研究

《FAK調控YB-1在卵巢癌淋巴轉移中的作用及其機制研究》是依託復旦大學，由康玉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：FAK調控YB-1在卵巢癌淋巴轉移中的作用及其機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：康玉

項目摘要

卵巢癌淋巴轉移是導致術後復發、影響預後的重要因素,但淋巴轉移的機制不明,且缺乏有效的治療手段。我們的前期研究發現局部粘著斑激酶(FAK) 和轉錄因子Y盒結合蛋白-1(YB-1) 在細胞核內的表達可能與淋巴轉移相關；抑制FAK可以增強卵巢癌細胞的對化療藥的敏感性。為了進一步研究FAK調控下YB-1在卵巢癌淋巴轉移中的作用及機制，我們已建立穩定的卵巢癌高/低淋巴轉移細胞株和動物模型,並獲得國家專利授權。本項目擬通過蛋白質譜分析和ChIP-on-chip等技術研究FAK在YB-1活化和進入細胞核過程中的調控作用，探索YB-1進入細胞核後是否能啟動腫瘤幹細胞特性基因，影響卵巢癌細胞的淋巴轉移和化療敏感性。進一步套用RNA干擾和相應的抑制劑研究下調FAK後，研究是否能對卵巢癌淋巴轉移灶起到化療增敏作用。本項目為卵巢癌淋巴轉移的機制研究和輔助治療策略提供了新思路。

結題摘要

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，淋巴轉移是導致卵巢癌術後復發、影響預後的主要原因，但機制尚不明。課題組前期發現局部粘著斑激酶(FAK)與淋巴轉移相關並且成功建立卵巢癌高/低淋巴結轉移細胞株和動物模型並獲得專利。以此為基礎，本研究比較了高淋巴轉移細胞株和低轉移細胞株的基因譜，結果在高淋巴轉移細胞株中發現8條通路表達升高，24條通路表達下降，其中FAK的表達及活化水平（p-FAK）明顯升高，並且在淋巴轉移患者組織樣本中驗證也觀察到同樣的現象。本研究還成功利用近紅外螢光成像技術鑑定出動物模型中已發生轉移的腹膜後淋巴結，為術中鑑別淋巴結避免盲目淋巴結切除的副作用提供了新方法。除此之外，課題組在研究中發現高淋巴轉移細胞株相比於低轉移細胞株表現出對紫杉醇的不敏感，同時前期研究也表明抑制FAK確實可通過AKT-YB-1信號通路影響卵巢癌對化療藥紫杉醇的敏感性，而化療耐藥是除淋巴轉移之外又一個導致卵巢癌患者預後差的重要因素，因此本研究還對卵巢癌化療耐藥的領域進行了探索，發現卵巢癌患者群體中焦慮抑鬱等慢性應激水平明顯升高，且慢性應激能通過DUSP1誘導卵巢癌化療耐藥，為卵巢癌化療耐藥提供了新的干預方向並提高社會對腫瘤患者心理狀態的重視。綜上，本項目聚焦卵巢癌臨床兩個難點，為卵巢癌淋巴轉移提供體內外模型並發現了關鍵分子FAK，同時還闡明了慢性應激在誘導卵巢癌化療耐藥中的分子機制，為卵巢癌的基礎研究和臨床輔助治療提供了新思路和策略。