基本介紹
- 藥品名稱：阿昔洛韋
- 外文名：Acyclovir
- 別名：9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤
- 是否處方藥：是
- 主要適用症：單純皰疹病毒感染
- 主要用藥禁忌：與齊多夫定合用可引起腎毒性
- 劑型： 原料藥；口服常釋劑型、 顆粒劑 、 注射劑 、軟膏劑、 凝膠劑、滴眼劑
- 是否納入醫保：是
- 批准文號：國藥準字H19999537（原料藥）
- 藥品類型： 全身用抗病毒藥
- 化學式：C8H11N5O3
- 分子量：225.205
- CAS登錄號：59277-89-3
- EINECS登錄號：261-685-1
- 熔點：256 至 257 ℃
- 沸點：595 ℃
- 密度：1.77 g/cm
- 外觀：白色結晶性粉末
- 安全性描述：S22；S24/25
- 危險性符號：Xi
- 危險性描述：R36/37/38
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適應症
3、免疫缺陷者水痘的治療。
5、用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。核苷酸類抗病毒藥，用於治療：
（1）單純皰疹性角膜炎；
（2）單皰疹；
（3）帶皰疹；
（4）用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。主要用於單純皰疹病毒及帶狀皰疹病毒引起的淺、深層角膜炎。
禁忌
老年人：由於生理性腎功能的衰退，該品劑量與用藥間期需調整。以下情況需考慮用藥利弊：脫水或已有腎功能不全者，該品劑量應減少。嚴重肝功能不全者、對該品不能承受者、精神異常或以往對細胞毒性藥物出現精神反應者，靜脈套用該品易產生精神症狀，需慎用。
1、對該品有過敏史者禁用。
2、肝、腎功能異常者需慎用。
3、孕婦勿口服或靜脈注射，可外用。孕婦禁用；靜脈滴注時間不少於1h。
性狀
本品為白色結晶性粉末，無臭。
用法用量
口服用量
1、生殖器皰疹初治和免疫缺陷者皮膚黏膜，單純皰疹口服200mg，一日5次，共10日；或口服400mg，一日3次，共5日；復發性感染和慢性抑制療法，每8小時口服200mg，共6個月，必要時劑量可加至每日5次，每次200mg，共6個月。
2、帶狀皰疹：成人常用量一次800mg，一日5次，共7-10日。
3、腎功能不全者，肌酐清除率低於10mL/min，每24小時150mg；肌酐清除率10-15mL/min時，每12-24小時300mg；肌酐清除率>50mL/min者每8小時300mg。小兒劑量尚未確立。
靜脈滴注用量
1、重症生殖器皰疹初治，按體重每8小時5mg/kg，共5日。
2、免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹或嚴重帶狀皰疹，每8小時5mg/kg，靜滴1小時以上，共7-10日。
3、單純皰疹性腦炎，每8小時10mg/kg，共10日。
5、成人每日最高劑量按體重30mg/kg，或按體面積1.5g/m。
小兒：
1、重症生殖器皰疹初治，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共5日。
2、免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共7日，12歲以上按成人量。
3、單純皰疹性腦炎，每8小時按體重10mg/kg，共10日。
4、小兒最高劑量為每8小時按體表面積500mg/m。
局部外用
2、口服膠囊可同時進食，對吸收無明顯影響。生殖器復發性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。由於動物實驗曾發現該品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦標準。生殖器復發性皰疹的長程療法也不應超過6個月。
3、靜脈給藥：
（2）靜滴後2小時，尿藥濃度最高，此時應給病人充足的水，防止藥物沉積於腎小管內；
（3）血透可使血藥濃度降低60%，故每血透6小時應重複給藥一次劑量；
（4）配液方法：先加入注射用水1mL使溶解後，再加入適量的溶液（如葡萄糖注射液），使濃度不高於7mg/mL，若濃度太高（10mg/mL）可引起靜脈炎，外溢時注射部位出現炎症。新生兒不宜以含苯甲醇的稀釋液配製靜滴液，否則易引起致命性的綜合徵，包括酸中毒、中樞抑制、呼吸困難、腎功能衰竭、低血壓、癲癇和顱內出血等。
4、油膏僅用於皮膚，不能用於眼。塗藥時需戴指套或手套。
5、致癌和致突變：體外細胞轉化測定有致腫瘤報導，但動物實驗末見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。該品致癌與致突變尚不確切。
6、生育與孕婦：大劑量口服可致動物精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。
7、乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6-4.1倍，但未發現乳兒異常。
8、隨訪檢查：由於生殖器皰疹患者大多易引起子宮頸癌，因此患者至少一年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。滴眼後偶見輕微刺激，但能很快適應。該品水溶性差，在寒冷氣候下易析出結晶，用時需使溶解。靜脈注射需用大量葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，pH偏鹼，靜脈點滴時宜緩慢，勿使之漏至血管外，以免引起疼痛及靜脈炎。因該品鈉鹽偏鹼性，故不宜和其他藥物配伍使用。該品易引起皰疹病毒耐藥性，嚴重病例發現耐藥性時需更換其他藥物。服藥期間宜多飲水；腎功能不全者肌酐清除率>0.835mL/1.73m·s者，5mg/kg，每8h一次；肌酐清除率0.167～0835mL/1.73m·s者，5mg/kg，每12～24h一次；肌酐清除率<0.167mL/1.73m·s者，劑量減為2.5mg/kg，每24h給藥一次；血透後應補充一次劑量。塗眼，適量，每日5次，同時套用抗菌藥物。
滴眼
每次1～2滴，每日3～5次，愈後再用3日。共5日。
不良反應
1、常見的不良反應
2、少見的不良反應
3、罕見的不良反應
4、局部用藥不良反應
5、以下症狀如持續存在或明顯應引起注意：
長期口服該品出現關節疼痛、腹瀉、頭痛、噁心、嘔吐、暈眩（較短程用藥為多）。長期用藥少見有痤瘡和失眠；短程用藥少見有食慾減退。注射用藥常見輕度頭痛，少見多汗。該品對細胞毒性小，安全範圍大。外用滴眼劑和乳膏劑無明顯不良反應。靜脈給藥需緩慢滴注1小時以上或連續緩慢滴注，一般無反應。有時可見皮疹、蕁麻疹、發燒等過敏反應，停藥即消退。亦有時出現頭痛、噁心、低血壓、血尿等不良反應。口服200-800mg，一日5次，大量飲水也無明顯反應，正常人耐受性較強。但在高濃度快速滴注或口服大劑量的失水病人，可因該品水溶性差，輸液過少析出結晶阻塞腎小管、腎小球而造成腎功能衰竭。腎功能不正常的病人和嬰兒排泄功能低，需減量給藥。靜脈點滴或口服未見對骨髓有何影響。一時性血清肌酐升高，皮疹，蕁麻疹，出汗，血尿，低血壓，頭痛，噁心等。ACV的不良反應較其他抗病毒藥為少，多出現在血藥濃度超過25mg/L時，此時可能出現噁心、嘔吐、腹部不適；大劑量快速靜注後可能有尿素氮、肌酐升高、腎小管內結晶沉澱、血尿。少數患者可出現嗜睡、譫妄、震顫等，停藥後可自愈。外用軟膏偶可有局部燒灼或刺痛感。偶可發生角膜上皮損害即瀰漫性表層角膜炎。
藥物相互作用
2、靜脈給藥時與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別對腎功能不全者更易發生。
3、丙磺舒可減少該品靜脈給藥時藥物自腎小管的分泌，使血藥濃度增高，消除半衰期延長，毒性增加。
4、與齊多夫定合用可引起腎毒性，表現為深度昏睡和疲勞。丙磺舒、β內醯胺類可提高該品的血藥濃度。該品與氨基糖甙類合用，可增加腎毒性。該品與丙磺舒競爭性抑制有機酸分泌，並用丙磺舒可使該品的排泄減慢，半衰期延長，體內藥物量蓄積。
藥理毒理
抗病毒藥。體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。該品進入皰疹病毒感染的細胞後，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然後通過二種方式抑制病毒複製：
1、干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的複製；
2、在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。 該品對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。體外細胞轉化測定有致癌報導，但動物實驗未見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。
藥代動力學
口服吸收差，約15%～30%由胃腸道吸收。進食對血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道黏膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過胎盤。每4小時口服200mg和400mg，5天后的血藥峰濃度（cmax）分別為0.6mg/L和1.2mg/L。該品蛋白結合率低（9%～33%）。在肝內代謝，主要代謝物占給藥量的9%～14%，經尿排泄。血消除半衰期（t1/2β）約為2.5小時。肌酐清除率50～80mL/分鐘和15～50mL/分鐘時，血消除半衰期（t1/2β）分別為3.0小時和3.5小時。無尿者的血消除半衰期（t1/2β）長達19.5小時，血液透析時降為5.7小時。該品主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約14%的藥物以原形由尿排泄，經糞便排泄率低於 2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少。
注意事項
1、對阿昔洛韋過敏者也可能對該品過敏。
2、生殖器復發性皰疹感染以問歇短程療法給藥有效。由於動物實驗曾發現該品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦標準。生殖器復發性皰疹的長程療法也不應超過6個月。
3、生育與孕婦：大劑量注射劑可致動物睪丸萎縮和精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。
4、乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6～4.1倍，但未發現乳兒異常。兒童中亦未發現特殊不良反應。
5、成人急性或慢性腎功能不全者不宜用該品靜滴，因滴速過快時可引起腎衰竭。
6、老年人：由於生理性腎功能的衰退，該品劑量需調整。
9、對診斷的干擾：靜脈給藥可引起腎小管阻塞，使血肌酐和尿素氮增高。如劑量恰當、水分充足不會引起。
10、隨訪檢查：女性生殖器皰疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少每年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。
貯藏
遮光，密封保存。
化合物簡介
基本信息
化學式：C8H11N5O3
分子量：225.205
EINECS號：261-685-1
理化性質
密度：1.77g/cm
熔點：256-257°C
沸點：595ºC
外觀：白色結晶性粉末
分子結構數據
摩爾折射率：52.43
摩爾體積（cm/mol）：127.1
等張比容（90.2K）：384.7
表面張力（dyne/cm）：83.7
極化率（10cm）：20.78
計算化學數據
疏水參數計算參考值（XlogP）：無
氫鍵供體數量：3
氫鍵受體數量：4
可旋轉化學鍵數量：4
互變異構體數量：9
重原子數量：16
表面電荷：0
複雜度：308
同位素原子數量：0
確定原子立構中心數量：0
不確定原子立構中心數量：0
確定化學鍵立構中心數量：0
不確定化學鍵立構中心數量：0
共價鍵單元數量：1
用途
該品是嘌呤核苷衍生物，對DNA的合成有抑制作用，其抗皰疹病毒活性比阿糖腺苷強160倍。臨床用於單純性皰疹病毒腦炎，皰疹病毒角膜炎及外生殖器感染，水痘、帶狀皰疹病毒感染和巨細胞病毒感染，慢性B型肝炎等。
藥典信息
基本信息
本品為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤，按乾燥品計算，含C8H11N5O3不得少於98.0%。
鑑別
2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集213圖）一致。
檢查
溶液的澄清度與顏色
取本品0.50g，加1%氫氧化鈉溶液10mL使溶解，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃（供注射用）或與2號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃（供口服、外用），如顯色，與黃色1號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深（供注射用）或與黃色2號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深（供口服、外用）。
照薄層色譜法（通則0502）試驗。
供試品溶液：取本品，加二甲基亞碸溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液。
測定法：吸取供試品溶液5µL，點於薄層板上，展開，取出，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視。
限度：除主斑點外，不得顯其他雜質斑點。
鳥嘌呤與其他有關物質
照高效液相色譜法（通則0512）測定。
對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，加0.1%磷酸溶液5mL，用水稀釋至刻度，搖勻。
鳥嗦呤對照品貯備液：取鳥嘌呤對照品10mg，精密稱定，值50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，加0.1%磷酸溶液5mL，用水稀釋至刻度，搖勻。
鳥驃呤對照品溶液：精密量取鳥嘌呤對照品貯備液1mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。
系統適用性溶液：取對照溶液與鳥嘌呤對照品溶液各適量，等體積混合，搖勻。
時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
0 | 94 | 6 |
15 | 94 | 6 |
40 | 65 | 35 |
41 | 94 | 6 |
51 | 94 | 6 |
系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，阿昔洛韋峰與鳥嘌呤峰間的分離度應大於3.0。
測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液與鳥嘌呤對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過6.0%（通則0831）。
取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
照高效液相色譜法（通則0512）測定。
供試品溶液
取本品約50mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。
對照品溶液
取阿昔洛韋對照品約50mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。
鳥嘌呤對照品貯備液
見鳥嘌呤與其他有關物質項下。
系統適用性溶液
取對照品溶液5mL，加入鳥嘌呤對照品貯備液1mL，搖勻。
色譜條件
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-水（10:90）為流動相，檢測波長為254nm，進樣體積20µL。
系統適用性要求
系統適用性溶液色譜圖中，阿昔洛韋峰與鳥嘌呤峰間的分離度應符合要求。
測定法
精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。
製劑
1、阿昔洛韋片。
2、阿昔洛韋咀嚼片。
3、阿昔洛韋乳膏。
4、阿昔洛韋膠囊。
5、阿昔洛韋葡萄糖注射液。
6、阿昔洛韋滴眼液。
7、阿昔洛韋顆粒。
8、注射用阿昔洛韋。
臨床套用
1、單純皰疹病毒感染：用於生殖器皰疹病毒感染初發和復發病例，對反覆發作病例口服該品用作預防。
2、帶狀皰疹：服用於免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。
3、免疫缺陷者水痘的治療。
阿昔洛韋在感染細胞中經病毒的胸苷激酶（TK酶）及細胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韋，抑制病毒DNA多聚酶。此外，一旦三磷酸阿昔洛韋摻入病毒正在延長的DNA，即導致DNA的合成中止。臨床上和實驗中都發現過耐藥的病毒株，耐藥性的形成與病毒胸苷激酶的基因突變有關。
安全信息
安全術語
S22：Do not breathe dust.
不要吸入粉塵。
S24/25：Avoid contact with skin and eyes.
避免皮膚和眼睛接觸。
風險術語
R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。
