轉化生長因子-β信號通路

轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路在成熟有機體和發育中的胚胎中都參與了許多細胞過程，這些過程包括細胞生長，細胞分化，細胞凋亡，細胞動態平衡等其它細胞功能。儘管TGF-β調控許多細胞過程，這些過程相對來說都比較簡單。TGF-β類配體與II型受體結合，II型受體招募並磷酸化I型受體，I型受體再磷酸化受體調控的SMAD蛋白（R-SMAD），這些蛋白再與coSMAD結合。R-SMAD/coSMAD複合體作為轉錄因子在細胞核內聚集，參與目標基因表達的調控。

基本介紹

• 中文名：轉化生長因子-β信號通路
• 外文名：TGF-β signaling pathway

機制

與配體結合

TGF-β超家族包括：骨形成蛋白（BMP），生長分化因子（GDF），抗繆勒式管激素（AMH），激活素（Activin），Nodal及TGFβ。信號轉導開始時，TGF-β超家族配體與TGF-βII型受體結合。II型受體是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，它催化了I型受體的磷酸化。每種配體與一種特定的II型受體相結合。在哺乳動物中，現有七種已知的I型受體和五種已知的II型受體。

有三種激活素：激活素A，激活素B，激活素AB。激活素參與胚胎髮生和骨發生。它們也調控包括垂體激素、性激素、下丘腦激素及胰島素在內的多種激素。它們還是神經細胞存活因子。

骨形成蛋白（BMP）與2型骨形成蛋白受體（BMPR2）結合。它們參與包括骨形成、細胞分化、前後軸分化、生長及動態平衡在內的等多種細胞功能。

TGF-β超家族包括：TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3。就像BMP一樣，TGF-β參與胚胎髮生和細胞分化，但它們還參與細胞凋亡等其它功能。它們與2型TGF-β受體（TGFBR2）結合。

Nodal與IIB型激活素受體（ACVR2B）結合。之後它或者與IB型激活素受體（ACVR1B）結合形成受體複合物，或者與IC型激活素受體（ACVR1C）結合。

受體-配體結合反應在局部發生時，該類反應被歸為旁分泌信號轉導。

TGFβ配體與受體結合

受體招募與磷酸化

TGF-β配體與一個II型受體二聚體結合，該II型受體二聚體招募一個I型受體二聚體，並與配體形成異源四聚體複合物。這些受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。它們有一個富含半胱氨酸的胞外域，一個跨膜域和一個富含絲氨酸/蘇氨酸的胞內域。I型受體的GS域由一系列大約三十個絲氨酸-甘氨酸重複組成。TGF-β家族配體的結合造成受體翻轉，這樣它們的胞內激酶域就處於一個易於發生催化反應的方向。II型受體將I型受體的絲氨酸殘基磷酸化，I型受體再激活蛋白。

II型受體招募I型受體並將其磷酸化

SMAD 磷酸化

有五種受到受體調控的SMAD蛋白：SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5及SMAD9（有時也被記作SMAD8）。主要有兩種胞內通路與這些R-SMAD蛋白相關。TGF-β、激活素、Nodal以及一些生長分化因子（GDF）被SMAD2及SMAD3調控，而骨形成蛋白（BMP）、抗繆勒式管激素（AMH）和個別生長分化因子（GDF）被SMAD1、SMAD5及SMAD9調控。R-SMAD蛋白與I型受體的結合由含蛋白質的FYVE鋅雙指結構域（zinc double finger FYVE domain）調控。SARA（The SMAD anchor for receptor activation，受體活化時SMAD的錨定點）和HGS（Hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate，受肝細胞生長因子調控的酪氨酸激酶的底物）是兩種調控TGF-β通路的蛋白。

SARA存在於初級內體中，這些初級內體通過內吞作用攝入受體複合物，這個過程受到格線蛋白調控。SARA招募R-SMAD蛋白，SARA使R-SMAD蛋白能與I型受體的L45域結合。SARA調整R-SMAD的方向，使得其羧基端上的絲氨酸殘基朝向I型受體的催化區域。I型受體將R-SMAD的絲氨酸殘基磷酸化，從而導致R-SMAD中的MH2結構域發生形態改變，進而與受體複合體及SARA脫離。

I型受體將R-SMAD磷酸化

與CoSMAD結合

磷酸化的RSMAD與coSMAD（如SMAD4）有很強的親和力，並與coSMAD形成複合體。在這個反應中，RSMAD的磷酸基並沒有作為coSMAD的停泊位點發揮作用，而是磷酸化打開了一段胺基酸，從而RSMAD和coSMAD能相互反應。

R-SMAD與coSMAD結合

轉錄

磷酸化的RSMAD/coSMAD複合物進入細胞核，與轉錄啟動子及轉錄輔助因子結合，引起DNA轉錄。

成骨蛋白引起參與骨發生、神經形成及腹部中胚層分化的mRNA的轉錄。

TGF-β引起參與細胞凋亡、細胞外基質再生及免疫抑制的mRNA的轉錄。它也與細胞周期中的G1期阻滯有關。

激活素引起參與性腺生長、胚胎分化及胎盤形成的mRNA的轉錄。

Nodal引起參與左右軸分化、中胚層和內胚層形成的mRNA的轉錄。

R-SMAD-coSMAD複合體進入細胞核

通路調控

TGF-β信號通路參與許多細胞過程，因此受到頻繁的調控。TGF-β信號通路有多種正反饋和負反饋調節機制，如配體和R-SMAD的激動劑，誘餌受體，R-SMAD和受體被泛素化等。

配體激動劑或拮抗劑

脊索蛋白和頭蛋白都是骨形成蛋白（BMP）的拮抗劑。它們與BMP結合，阻礙其與受體的結合。有研究顯示，脊索蛋白和頭蛋白使中胚層形成背部組織/器官，二者都在非洲爪蟾的背唇中被發現，另外還將特定的上皮組織轉化為神經組織。頭蛋白在軟骨形成和骨骼形成中起關鍵作用。

DAN家族的蛋白也與TGF-β家族成員拮抗。這些蛋白包括Cerberus，DAN以及Gremlin。這些蛋白包含可以形成二硫鍵的九個保守半胱氨酸。一般認為DAN與GDF5，GDF6及GDF7拮抗。

卵泡抑素與激活素結合併抑制激活素，它直接影響促卵泡激素的分泌。卵泡抑素也與前列腺癌密切相關，其基因的突變可能阻礙它對激活素的作用，而這種作用具有抗增殖的性質。

Lefty蛋白是TGF-β的一種調控因子，它參與了胚胎形成中的軸形成。它也是TGF超家族的成員。在鼠類胚胎中，這種蛋白在左側不對稱地表達，因而與左右分化相關。Lefty通過抑制R-SMAD的磷酸化產生作用，這樣的過程通過一種持續性活化的TGF-βI型受體及Lefty活化的下游過程實現。

也有研究發現基於藥物的拮抗劑，例如SB431542，它選擇性地抑制ALK4, ALK5, and ALK7。

受體調控

轉化生長因子受體3（TGFBR3）是發現的數量最多的TGF-β受體，它沒有已知的信號域，但它能通過結合TGF-β並將其呈遞給TGFBR2來增強TGF-β配體與TGF-βII型受體的結合。TGF-β信號通路的下游靶標之一GIPC與TGFBR3的PDZ結構域結合，抑制其蛋白酶體降解，進而增強TGF-β活性。它可能也是激活素RIL的抑制素複合受體。

BAMBI（BMP and activin membrane bound inhibitor，BMP和激活素膜結合抑制劑）與I型受體有相似的胞外域，它缺少一個絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶胞內域，因此它是一個虛擬受體。BAMBI與I型受體結合，阻止其被激活。它是TGF-β信號通路中的負調控因子，可能在胚胎形成中抑制TGF-β表達。它的表達需要BMP信號。

FKBP12與I型受體的GS域結合，抑制II型受體將I型受體磷酸化。一般認為FKBP12及其同系物在沒有配體時抑制I型受體活性，因為配體結合後它會斷開與I型受體的連線。

R-SMAD調控

抑制性SMAD的功能

SMAD家族中還有兩種抑制性蛋白（I-SMAD），即SMAD6和SMAD7。它們參與負反饋調節，並在TGF-β信號通路的調控中起關鍵作用。與其它SMAD蛋白一樣，它們有一個MH1結構域和一個MH2結構域。SMAD7與其它R-SMAD蛋白競爭，與I型受體結合，並抑制其磷酸化。它們儲存在細胞核中，一旦TGF-β被激活就進入細胞質並結合I型受體。SMAD6與SMAD4結合，阻礙其它R-SMAD蛋白與coSMAD蛋白結合。在TGF-β信號通路中，I-SMAD的表達水平提高，這意味著它是TGF-β信號通路的下游靶標。

R-SMAD的泛素化

E3泛素蛋白連線酶SMURF1和SMURF2調控SMAD的表達水平。與酶結合的E在酶上將泛素傳遞給RSMAD，導致其泛素化及蛋白酶體降解。SMURF1與SMAD1及SMAD5結合，而SMURF2 與SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD6及SMAD7結合。SMURF2增強了SMAD7的抑制活動，而減少了SMAD2的轉錄活動。

一覽表

TGF-β超家族配體	II型受體	I型受體	R-SMAD	Co-SMAD	配體抑制劑
激活素A	ACVR2A	ACVR1B(ALK4)	SMAD2 SMAD3	SMAD4	卵泡抑素
生長分化因子1	ACVR2A	ACVR1B(ALK4)	SMAD2 SMAD3	SMAD4	-
生長分化因子11	ACVR2B	ACVR1B(ALK4) TGFβRI(ALK5)	SMAD2 SMAD3	SMAD4
骨形成蛋白BMP	BMPR2	BMPR1A(ALK3) BMPR1B(ALK6)	SMAD1 SMAD5 SMAD8	SMAD4	頭蛋白 脊索蛋白 DAN
Nodal	ACVR2B	ACVR1B(ALK4) ACVR1C(ALK7)	SMAD2 SMAD3	SMAD4	Lefty
TGD-β	TGF-βRII	TGFβRI(ALK5)	SMAD2 SMAD3	SMAD4	LTBP1 THBS1 核心蛋白聚糖