《骨對能量代謝的調控機制研究》是依託上海交通大學，由劉建民擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：骨對能量代謝的調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉建民
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖、骨質疏鬆是最常見的內分泌代謝病。本課題組既往工作表明骨代謝、脂代謝和中樞神經系統間有密切的相互影響和調節。尋找來自於骨並能調節全身能量代謝的分子和/或信號通路是目前最前沿的研究核心。TGF-β超家族對骨的生長發育和維持有重要作用，同時參與能量代謝，mTOR信號則對能量代謝有調控作用。本課題將利用已有的成骨細胞部分性消除小鼠，並通過建立多種下丘腦和棕色脂肪細胞條件性敲除小鼠模型，在下丘腦、脂肪組織和骨組織幾個層面，全面研究TGF-β超家族成員BMP7通過mTOR信號途徑，對全身食慾、棕色脂肪產熱的內分泌調控及其作用機制，闡明肥胖和骨量丟失的共同發病機制和治療靶標，為今後研發針對調節食慾、骨密度的藥物提供堅實的理論依據。
結題摘要
骨質疏鬆和肥胖是內分泌代謝領域的兩大常見疾病，骨代謝和能量代謝之間存在著緊密“對話”，探討骨對於能量代謝的調控作用是近年的核心研究熱點。既往的研究發現轉化生長因子β（TGFβ）超家族成員如BMP7在骨的分化、發育和重建中發揮重要作用，同時也是調控食慾、白色脂肪組織棕色化等能量代謝的關鍵性因子。mTORC2/Rictor是TGFβ的重要下游信號分子，本研究建立成骨細胞特異性的Rictor基因敲除小鼠，並發現該小鼠骨密度明顯降低、皮質骨微結構顯著破壞、骨內膜成骨受損、成骨細胞和破骨細胞活性減低，因此提示成骨細胞mTORC2/Rictor信號通路在骨重建過程中的重要作用；除了TGFβ超家族成員，近年的研究發現成骨細胞分泌的甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）能夠促進白色脂肪組織棕色化及能量消耗，成為連線骨和能量代謝的又一重要分子。甲狀旁腺激素（PTH）是骨代謝的重要調節因子，PTH與PTHrP結構相似且作用於同一受體(PTHR)，為了探討PTH是否和PTHrP一樣能夠調控能量代謝，我們成功建立了高PTH血症小鼠模型並對其能量代謝表型進行了細緻觀察，結果發現高PTH血症確實能夠降低體重，但體重的降低不依賴於能量代謝的改變和脂肪含量的變化，而來自於骨量的減少；相反，長時程高PTH暴露反而抑制了解耦聯蛋白（UCP1）等棕色化基因水平的表達。本研究對於明確BMP7/mTORC2/Rictor信號通路在骨代謝中的重要作用、以及完善對於PTHrP/PTH-PTHR通路在白色脂肪組織棕色化及能量代謝調控中的作用具有重要價值。
