骨鈣素介導胰島素抵抗機制的研究

《骨鈣素介導胰島素抵抗機制的研究》是依託西安交通大學，由孫宏志擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：骨鈣素介導胰島素抵抗機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：孫宏志
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

新近發現的骨鈣素介導糖脂代謝調控的功能受到關注。生理劑量的骨鈣素可以從三方面發揮作用：能夠促進胰島素分泌，能夠有效地增強外周組織對血糖的利用，並且能夠阻止脂肪的積累。了解骨鈣素的作用方式以及作用途徑等，可為胰島素抵抗等能量代謝障礙疾病的研究提供有價值的新線索和理論依據。本項目將主要研究：①骨鈣素在介導胰島素抵抗機制中具體關在線上制，闡明骨鈣素介導胰島素抵抗機制的作用分子機理；②套用我們新近發展改進的真核細胞TAP技術鑑定骨鈣素細胞相關膜蛋白/胞漿蛋白體系，明確骨鈣素作用位點和可能作用途徑，為進一步的深入研究奠定基礎。

結題摘要

骨鈣素（osteocalcin）作為成骨細胞分泌的新內源性活性物質參與糖脂代謝調控是一個新的重要發現，提示骨骼可能如脂肪組織一樣也是一個內分泌器官。我們研究證實，在胰島素抵抗小鼠模型中，骨鈣素可以有效降低體重，減少脂肪積聚，降低血甘油三脂和游離脂肪酸水平，有效改善胰島素敏感性和機體糖耐量，顯著降低肝臟和肌肉組織的脂肪異位沉積，可以改善與脂肪肝密切相關的炎症病理過程。同時，骨鈣素可以明顯增強胰島素靶基因應答，表現為肝組織中 Foxa2 /Pepck 表達趨向正常，脂肪組織中Pgc-1α表達水平以及肌肉組織中 Nrf1 /Mcad表達水平明顯恢復，與胰島素靶基因變化過程一致，通過電鏡掃描和組化定量分析等，發現骨鈣素可以顯著改善線粒體數量、體積與功能指標，提示骨鈣素可以改善機體能量代謝過程。通過深入機制研究，我們研究證實骨鈣素可以有效逆轉胰島素抵抗外周組織的ER應激，尤其是肝臟和脂肪組織最為顯著，表現為ER應激指標如磷酸化IRE-1 、 PERK和 ATF6 顯著下調，而且骨鈣素處理後，ER應激所致的胰島素信號通路缺陷在鈣素得到顯著恢復，IRS-1和Akt磷酸化水平顯著上調，提示骨鈣素可以有效增強胰島素敏感性。在此基礎上，我們進一步採用siRNA技術手段敲除XBP-1基因後，可以誘導肝細胞、脂肪細胞和肌肉細胞出現ER應激，同時伴有胰島素信號通路缺陷，而骨鈣素處理後，ER應激和胰島素信號通路缺陷現象得到顯著糾正，提示骨鈣素在拮抗ER應激、改善胰島素信號通路缺陷的重要作用機制。 骨鈣素是機體內天然存在的具有生理功能和生物學活性的內源性活性物質，符合機體生物學調節規律，具有較為重要的實用價值。胰島素抵抗干預效應機制的深入研究，尤其是內源性生物活性因子在臨床人體病理模式下的系列研究，是近年來胰島素抵抗領域研究的新焦點和重要科學問題。我們通過該項目的進行，獲得國家自然科學基金項目和國家985三期項目支持，入選“教育部新世紀優秀人才”支持計畫以及西安交通大學“騰飛人才計畫”。在項目進行中，目前已經作為通訊作者在本領域國際知名期刊Journal of Biological Chemistry、Endocrinology、Cell Cycle、Journal of Endocrinology發表SCI收錄論文6篇，並應“醫學綜述”的邀請撰寫綜述一篇，其餘實驗成果正在總結整理。