《TGR5調控骨質重建的分子機制研究》是依託華東師範大學，由羅劍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TGR5調控骨質重建的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：羅劍
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膽汁酸受體TGR5參與體內多種代謝過程，包括糖代謝，脂代謝，能量代謝等，此外，TGR5的激動劑已被證明能抑制肥胖、II型糖尿病、脂肪肝、高脂血症、動脈粥樣硬化等代謝相關疾病。是否TGR5參與骨代謝還未見報導。申請人的前期工作基礎已經表明，TGR5在成骨細胞和破骨細胞中均有表達，膽汁酸和TGR5的激動劑能抑制破骨細胞分化且促進成骨細胞分化。體內實驗也表明Tgr5基因敲除小鼠的骨質下降，TGR5的小分子激動劑能抑制卵巢切除導致的骨質丟失。這些結果均表明TGR5能調控骨質重建（骨代謝）過程。因此，本項目將結合遺傳學、藥理學、生物化學等手段著重研究TGR5調控骨質重建過程中的分子機理，明確TGR5在成骨細胞和破骨細胞分化及功能中的作用，並且通過骨質疏鬆小鼠模型和藥理學分析確定TGR5在骨質疏鬆症發生中的作用。本項目的開展將為骨質疏鬆症的防治提供新的藥物靶標，為後繼的藥物研發打下堅實的基礎。
結題摘要
骨質疏鬆是一種全球性的骨病，其特點是骨密度降低，骨折風險增高。隨著年齡的增長，尤其是女性絕經後，患骨質疏鬆症的風險會增加。尋找並證明在衰老和絕經引起的骨質疏鬆症中起重要作用的信號通路，可以加速骨質疏鬆症藥物的發現。在我們的研究中，我們發現膽汁酸膜受體Tgr5敲除的C57BL/6J小鼠在中早期（4個月前）的骨重塑與野生型小鼠相比沒有多大影響；然而，與野生小鼠相比，老年小鼠（7個月以上）和去卵巢（OVX）小鼠的骨量明顯下降。而且，Tgr5的敲除對破骨細胞分化有很強的誘導作用，但對成骨細胞的活性影響不大。不同的Tgr5激動劑激活Tgr5能顯著抑制破骨細胞分化。重要的是，我們的研究結果表明，Tgr5通過AMPK信號通路來調節骨量丟失，這是調控衰老和年齡相關疾病病理生理過程的一個重要代謝通路。文獻報導膽汁酸核受體FXR具有骨保護作用。已知白樺脂酸能誘導TGR5信號通路，我們篩選了天然化合物白樺脂酸的衍生物，來鑑定新型FXR和TGR5的雙激動劑。五環三環酸的衍生物SH-479能同時激活TGR5和FXR，與單純激活FXR或TGR5的激動劑相比，對破骨作用有更好的抑制效果，並能進一步增強成骨作用。此外，在C57BL/6J小鼠OVX模型中，SH-479可通過影響骨重塑治療骨缺失。結果表明，雙重靶向膽汁酸膜受體TGR5和核受體FXR是治療骨質疏鬆症的一種潛在策略。研究發現，Tgr5敲除顯著下調年老小鼠或OVX小鼠的骨量。Tgr5敲除小鼠的破骨細胞分化能力上調，激活Tgr5則可抑制破骨細胞分化。TGR5對於破骨細胞的分化調節主要通過cAMP/AMPK信號通路。Tgr5敲除不影響成骨細胞分化。我們篩選到SH-479是一種白樺脂酸的衍生物，可以作為TGR5和FXR的雙激動劑。SH-479可促進成骨細胞分化和礦化，抑制破骨細胞相關的標誌基因的表達。這一雙激動劑可通過抑制破骨細胞分化、促進成骨細胞分化來調控OVX引起的骨丟失。在該基金支持下，本人以通訊作者或並列通訊作者在《Nat Med》，《J Bone Miner Res》，《Biochem Pharmacol》，等雜誌共發表論文7篇，累計影響因子為61。同時，我們還把研究方向拓展到骨微環境、骨代謝、藥物研發等領域，並且已經做出了出色的研究工作。
