骨鈣素通過GPRC6A調控肝臟脂質代謝的分子機制

《骨鈣素通過GPRC6A調控肝臟脂質代謝的分子機制》是依託上海交通大學，由包玉倩擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：骨鈣素通過GPRC6A調控肝臟脂質代謝的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：包玉倩
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

骨鈣素是骨細胞外基質的重要組分，研究發現其與能量及糖脂代謝關係密切。但骨鈣素調控肝臟脂質代謝的機制仍知之甚少。我們預實驗結果提示外源性骨鈣素干預可改善高脂飲食餵養小鼠肝臟糖脂代謝及脂質沉積；骨鈣素特異性受體—G蛋白偶聯受體C家族6組成員A（GPRC6A）在小鼠肝細胞表達。為此，我們提出假說：骨鈣素可能通過與肝細胞GPRC6A結合後，減輕氧化應激、凋亡及自噬，從而改善肝臟脂質代謝並減輕肝臟脂質沉積。為驗證這一假說，我們將通過骨鈣素基因敲除小鼠、GPRC6A基因肝臟條件性敲除小鼠、高脂飲食誘導的肝臟脂質沉積小鼠模型，小鼠原代肝細胞、人體肝臟組織，採用real-time PCR、Western blot、RNA干擾、免疫組化等方法，從整體、組織、細胞及分子等層面明確骨鈣素及GPRC6A在維持肝臟脂質代謝穩態及改善肝臟脂質沉積中的作用及其調控機制，為尋找骨鈣素在維持脂代謝穩態中的作用提供新的思路。

結題摘要

骨鈣素是一種骨來源的激素，它在骨骼-能量代謝的對話中扮演重要角色。既往研究已經發現對小鼠進行非羧化骨鈣素處理可以預防高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），然而潛在的作用機制仍不明確。儘管GPRC6A是骨鈣素的推定受體，目前尚無直接證據證明骨鈣素是通過肝臟的GPRC6A來發揮緩解NAFLD的效果。本研究旨在通過兩種基因編輯小鼠（骨鈣素全身性敲除小鼠和GPRC6A肝臟條件性敲除小鼠）來研究骨鈣素通過肝臟GPRC6A影響糖脂代謝的機制。我們的研究結果發現，在高脂飲食條件下，骨鈣素對於維持正常的糖脂代謝是至關重要的。同時我們發現骨鈣素部分通過肝臟的GPRC6A發揮緩解高脂飲食誘導的NAFLD的效果。高脂飲食條件下骨鈣素通過肝臟的GPRC6A促進脂質分解，抑制脂質合成，從而減少肝臟的脂質沉積。在普通飲食條件下，無論骨鈣素全身性敲除還是GPRC6A條件性敲除，對小鼠全身的糖脂代謝影響不明顯。另外，本研究的人群研究見到：①血清骨鈣素是中心型肥胖和低度白蛋白尿的負性影響因素；②在單純性糖耐量異常人群中血清骨鈣素 與相對骨骼肌指數呈正相關性；③在中老年男性人群中，血清骨鈣素可加強10年動脈粥樣硬化性心血管疾病風險指數對頸動脈內中膜增厚的識別；④在男性冠心病人群中，基線低血清骨鈣素水平與未來主要不良心血管事件的發生呈負相關，且能夠識別左室收縮功能不全及心源性死亡。本研究的結果為骨鈣素緩解NAFLD、心血管代謝性疾病的的機制進行了重要的補充，肝臟GPRC6A可能作為潛在的治療NAFLD的藥物靶點。