《LRG1通過TGF-β信號通路調控病理性瘢痕形成的機制研究》是依託上海交通大學，由周佳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：LRG1通過TGF-β信號通路調控病理性瘢痕形成的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：周佳
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
增生性瘢痕是一類常見病，尚無理想的治療方法。異常的血管新生是瘢痕持續增生的核心因素。轉化生長因子β（TGF-β）在增生性瘢痕中高表達已被證實，然而，文獻報導TGF-β抑制血管內皮細胞增殖，這與病理性瘢痕中新生血管增多現象相悖。本研究預實驗發現增生性瘢痕中亮氨酸富集糖蛋白-1（LRG1）高表達，LRG1是近年發現的病理性血管新生調控因子，調控TGF-β下游通路促進組織血管新生。申請人推測LRG1是增生性瘢痕組織中異常血管新生的重要調節因子。為驗證此假說，本項目擬研究LRG1在TGF-β存在下對瘢痕血管內皮細胞增殖、成管能力的調控；進而探討LRG1對血管內皮細胞內TGF-β信號通路下游蛋白活化的影響；然後通過LRG1-/-小鼠張力誘導的瘢痕模型進行在體干預實驗，明確靶向性抑制LRG1可以實現創面無瘢痕癒合。通過本研究，探索LRG1及其下游通路抑制瘢痕增殖的可行性，為瘢痕治療尋找新的調控靶點。
結題摘要
通過本項基金的資助，我們對LRG1在增生性瘢痕形成及皮膚創面癒合中的作用進行了研究。在病理性瘢痕及皮膚纖維化的研究中，我們和其它項目組的前期研究發現生物力學和病理性血管生成是纖維增生性疾病的主要特徵。在研究眾多與血管生成有關的疾病時，去了解它們發生病理性血管生成的機械微環境的作用和調控是十分必要的。比如在皮膚纖維化中，皮膚成纖維細胞和血管內皮細胞是肥厚性瘢痕形成不可或缺的部分。在這裡，我們的研究發現， LRG-1調控著病理性血管的生成，它將生物機械力與皮膚纖維化中的血管生成聯繫了起來。我們發現LRG-1在增生性瘢痕組織中過表達，敲除小鼠皮膚中Lrg-1基因，在小鼠增生性瘢痕形成模型中減少了病理性血管和皮膚纖維化的形成。 同時我們發現了LRG1的上游調節機制，即：FAK/ERK的抑制劑會通過ELK1轉錄因子減少LRG-1的表達，據我們所知，這是關於LRG1調節機制的首次報導。同時，我們的研究表明，LRG-1或許可以作為治療纖維增生性疾病的關鍵靶點。在皮膚創傷修復中，再上皮化過程是至關重要的。我們的研究確定了LRG1在再上皮化中的作用，即：LRG1通過增強角質形成細胞中HIF-1α的穩定性，促進了角質形成細胞的遷移與傷口的再上皮化。我們的研究顯示，LRG1在鼠皮膚傷口邊緣表達較正常鼠皮有增加，在小鼠的皮膚創傷癒合過程中注射重組人LRG1蛋白可加速角質形成細胞遷移促進皮膚傷口癒合。此外，我們確定了轉錄因子ELK3作為LRG1的下游效應子。我們證實，由LRG1調控的ELK3水平升高可以通過上調HIF-1α穩定性來促進細胞遷移。同時，其它研究組的研究發現，高血糖影響著HIF-1α的穩定性。因此我們的發現不僅為再上皮化時細胞遷移的分子控制機制提供了新思路，還發現了治療慢性糖尿病傷口不愈的潛在靶點。
