《Smad3: 非小細胞肺癌EGFR-TKI治療耐藥的新靶點？》是依託華中科技大學，由張莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Smad3: 非小細胞肺癌EGFR-TKI治療耐藥的新靶點？
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張莉
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)為非小細胞肺癌的治療打開了一片新的天地，然而耐藥是制約EGFR-TKI進一步發展的瓶頸，目前臨床上能逆轉耐藥的方法還很少。我們的前期研究發現轉化生長因子β（TGF-β）信號傳導通路中Smad3的遺傳變異與EGFR敏感突變患者使用TKI後的耐藥相關，提示Smad3可能參與了EGFR-TKI治療耐藥的發生，且在原發性和獲得性耐藥方面都發揮重要作用。本項目擬從體內和體外實驗探索Smad3通過上皮-間質轉化（EMT）和促凋亡蛋白（BIM）相關途徑參與TKI耐藥的機制；通過裸鼠移植瘤模型及Smad3 siRNA沉默後移植瘤模型的對比，探討逆轉EGFR-TKI耐藥的方法。本項目的研究結果不僅可以揭示Smad3參與EGFR-TKI耐藥的機制，更可能使Smad3成為對抗耐藥的新靶點，為臨床治療TKI耐藥提供新的理論依據。
結題摘要
本項目發現轉化生長因子（TGF-β）信號傳導通路中Smad3的遺傳變異與EGFR敏感突變患者使用TKI後的耐藥相關，提示Smad3可能參與EGFR-TKI治療耐藥，且在原發性和獲得性耐藥方面都發揮重要作用。本項目從體內和體外試驗及臨床研究，進一步明確Smad3基因沉默後，肺腺癌細胞對TKI處理後的凋亡能夠減少。本項目同時納入111例晚期NSCLC患者採用吉非替尼治療後進入研究，確立了與Smad3密切相關的BIM基因缺失與患者使用EGFR-TKI後的OS, PFS相關，而在EGFR突變陽性的患者中，這種相關性表現的更為明顯。其他基因位點的遺傳變異均沒有顯著性差異。為了探尋逆轉TKI耐藥的方法，本項目組通過細胞和動物水平，研究放療如何改變Smad3、BIM表達水平的分子機制，以及依賴MKP2的抑制BIM的磷酸化和降解，在逆轉靶向治療耐藥中的分子機制，並為放療介入TKI治療尋找最佳時間點。TKI聯合放療作用於小鼠移植瘤後，RT-PCT 、Western Blot檢測到Smad3、Bcl2家族促凋亡蛋白mRNA和蛋白水平均有所升高，而TKI聯合早放療這些指標變化更為明顯。本項目的主要研究成果是通過動物實驗探討Smad3通過BIM對TKI耐藥的作用機制，並且找到逆轉TKI耐藥的方式，證實TKI聯合早放療從機制上能最有效的逆轉TKI耐藥，為臨床醫生選擇適當的放射介入時機提供依據，這必將是今後在臨床上得到推廣的有利條件。
