《大麻素受體2通過ERK1/2/TGF-β1/Smad2/3通路干預心肌纖維化的研究》是依託上海交通大學，由郝明秀擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：大麻素受體2通過ERK1/2/TGF-β1/Smad2/3通路干預心肌纖維化的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：郝明秀
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是多種心臟疾病發展至終末期的共同病理改變。既往研究表明在細胞外調節蛋白激酶(ERK)參與下，轉化生長因子（TGF）-β1可經Smads2/3途徑促進纖維化發展，因此阻斷TGF-β1信號通路可能是治療MF的潛在靶點。此外有報導大麻素受體2（Canabinoid receptor 2, CB2R）激活具有抗組織纖維化作用，但其是否參與MF的報導較少。我們前期研究顯示心肌成纖維細胞上有CB2R表達。本課題擬以AngII誘導心肌成纖維細胞、離體心臟灌注、CB2-/-轉基因小鼠為模型，研究CB2R在心肌成纖維細胞表型轉化、增殖、細胞外基質和膠原合成中的作用，以及如何通過ERK1/2/TGF-β1/Smad2/3信號通路干預MF進程。期望通過上述研究在CB2R與MF之間建立聯繫，從而為MF這一靶器官損害提供新的治療靶點和藥物治療研究理論依據。
結題摘要
心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是多種心臟疾病發展至終末期的共同病理改變。既往研究表明在細胞外調節蛋白激酶(ERK)參與下，轉化生長因子（TGF）-β1可經Smads2/3途徑促進纖維化發展，因此阻斷TGF-β1信號通路可能是治療MF的潛在靶點。此外有報導大麻素受體2（CB2R）激活具有抗組織纖維化作用，但其是否參與MF的報導較少。我們前期研究顯示心肌成纖維細胞上有CB2R表達。本課題擬以AngII誘導心肌成纖維細胞、離體心臟灌注、CB2-/-轉基因小鼠為模型，研究CB2R在心肌成纖維細胞表型轉化、增殖、細胞外基質和膠原合成中的作用，以及如何通過ERK1/2/TGF-β1/Smad2/3信號通路干預MF進程。經過研究，在心肌成纖維細胞分子水平結果顯示經AngII誘導，可見AngII組IL-6、PDGF-BB、TGF-β1濃度明顯高於Con組（P<0.05），但給予CB2R激動劑JWH133後濃度明顯下降，後又給予CB2R拮抗劑AM630後濃度又再次增加。而尾加壓素II表達正好相反。提示CB2R激動劑具有減弱心肌纖維化作用，同時與對照組相比較， AngII組TGF-β1、P-ERK 、P-Smad2/3蛋白表達量增加（P＜0.05），經CB2R激動劑JWH133後蛋白表達量減少，而給予CB2R拮抗劑AM630後蛋白表達量增加（P＜0.05）。而AngII組CB2R蛋白表達量與之結果剛好相反。通過在體對照組和CB2-/-基因小鼠研究顯示，經過AngII及藥物處理後空白組的CB2R激動劑組左心舒張末期壓力、心室最大上升、下降速率、主動脈流量、冠脈流量值與其他組相比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)，而心功能EF三組比較有差異，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。同時組織學研究顯示CB2R激動劑可以減少膠原蛋白表達，逆轉心肌纖維化，進而證實CB2R可改善心肌重構。本課題利用當前較熱點的CB2-/-轉基因小鼠作為本課題的研究對象，靶向性抑制CB2R，為更深入的研究CB2R干預心肌纖維化的機制提供強有力保證。本課題從細胞、離體、在體多方面來證實CB2R通過ERK1/2/TGF-β1/Smad2/3信號通路干預MF進程的機制研究，為將來更深入研究CB2R 甚至大麻素系統對心肌纖維化的作用提供依據。為心肌纖維化的防治及干預治療提供新的思路。
