SENP1影響前列腺癌細胞生物學特性及骨轉移的作用及機制

中文摘要

骨轉移是晚期前列腺癌致殘、致死的重要原因，目前仍缺乏有效的臨床治療藥物。轉化生長因子β信號通路是調控前列腺癌骨轉移的最重要途徑之一，然而其信號分子表觀遺傳修飾在前列腺癌骨轉移中的作用和機制並不清楚。類泛素特異性蛋白酶1(SENP1)是細胞SUMO修飾的重要蛋白酶，它在前列腺癌細胞中高表達。本課題將利用體外和體內模型系統闡明SENP1對前列腺癌細胞生物學特性和骨轉移的影響。主要工作包括：（1）SENP1對前列腺癌細胞增殖、侵襲、凋亡及上皮-間質轉化（EMT）等生物學特性的影響；（2）SENP1調控TGF-β/SMADs信號分子去SUMO修飾影響前列腺癌細胞生物學特性的作用及機制；（3）利用前列腺癌骨轉移模型，明確重組腺病毒干預SENP1表達治療前列腺癌骨轉移的作用及機制。最終闡明SENP1調控TGF-β/SMADs信號影響前列腺癌細胞生物學特性及骨轉移的機制，為前列腺癌治療提供更加有效的分子靶標。

結題摘要

骨轉移是晚期前列腺癌致殘、致死的重要原因，目前仍缺乏有效的臨床治療藥物。轉化生長因子β信號通路是調控前列腺癌骨轉移的最重要途徑之一，然而其信號分子表觀遺傳修飾在前列腺癌骨轉移中的作用和機制並不清楚。類泛素特異性蛋白酶1(SENP1)是細胞SUMO修飾的重要蛋白酶，它在前列腺癌細胞中高表達。因此，本課題將利用體外和體內模型系統闡明SENP1對前列腺癌細胞生物學特性和骨轉移的影響。取得的主要研究結果包括：（1）成功構建了攜帶SENP1基因的重組腺病毒Ad.SENP1和攜帶SENP1的重組慢病毒PLKO.1-shSENP1；（2）PLKO.1-shSENP1感染高轉移特性的前列腺癌細胞PC3M，①抑制PC3M細胞的增殖和遷移能力，促進PC3M細胞的凋亡；②抑制PC3M細胞的上皮-間質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）；③上調SMAD2/3和SMAD4蛋白的表達；（3）Ad.SENP1感染低轉移特性前列腺癌細胞LNCaP後，①促進LNCaP細胞EMT； ②抑制SMAD2/3和SMAD4蛋白的表達，進而抑制TGF-β/SMADs信號；（4）免疫共沉澱實驗表明，SENP1干涉可增強SMAD4蛋白與SUMO-1的結合，提示，SENP1干涉上調SMAD4蛋白表達與其SUMO化密切相關；（5）SMAD4干涉抑制SENP1干涉誘導的SMAD4和E-cadherin表達上調，並部分恢復PC3M的遷移能力；SMAD4 SUMO位點突變（K51R，K159R）可抑制SENP1介導的SMAD4和E-cadherin表達下調。上述結果表明，SENP1可通過調控SMAD4的SUMO修飾影響TGF-β/SMADs信號通路，進而影響前列腺癌細胞的EMT。此外，我們還研發了新型溶瘤病毒載體mHAd-lyp1.sTβRFc；此外，我們還開展了靶向TGF-β的基因治療研究。綜上所述，本課題明確了SENP1調控前列腺癌EMT的作用和機制，為前列腺癌骨轉移的治療提供了候選靶標；同時，成功研製了肝臟低毒性溶瘤腺病毒，是腫瘤骨轉移的理想載體；靶向TGF-β的基因治療方案有望為前列腺癌治療提供新的基因治療策略。

SENP1影響前列腺癌細胞生物學特性及骨轉移的作用及機制

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