《Smad信號調控血管內皮細胞生血命運的功能和機制》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由蘭雨擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Smad信號調控血管內皮細胞生血命運的功能和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蘭雨
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
造血幹細胞的胚胎起源一直是造血發育領域的熱點，近年來研究證實造血幹細胞來源於血管內皮細胞，然而對血管內皮細胞在胚胎髮育中選擇生血命運的調控機制還知之甚少。轉化生長因子-β超家族信號對於胚胎造血發揮複雜的調節作用。我們的初步研究顯示其胞內介導分子Smad4在內皮細胞的缺失導致胚胎內皮生血增強，提示Smad信號在生血內皮細胞的命運決定中發揮調控功能。本研究中，我們將利用以多種內皮/造血細胞特異性Cre轉基因小鼠為基礎的條件基因敲除策略，系統研究Smads分子在內皮-造血轉化過程中的生理功能。基於流式分選和譜系示蹤策略，進而分析Smads缺失內皮細胞的體外生血功能和體內移植重建潛能。進一步，通過對靶分子的差異表達篩選和功能驗證，探索Smad信號調節內皮-造血轉化的潛在機制。上述對於調控血管內皮細胞選擇造血幹細胞命運關鍵信號的解析必將為造血幹細胞相關的疾病治療和再生策略提供理論依據和重要線索。
結題摘要
造血起源的研究無疑對於造血幹細胞相關的疾病治療和再生策略提供重要的理論依據。關於造血胚胎起源的精確時空、細胞類型以及調控機制仍然有許多未知。本研究中，我們利用以多種內皮/造血細胞特異性Cre 轉基因小鼠為基礎的條件基因敲除策略，系統研究Smad4分子在內皮-造血轉化過程中的生理功能。基於流式分選和譜系示蹤策略，進而分析Smad4缺失內皮細胞的體外生血功能和體內移植重建潛能。進一步，通過對靶分子的差異表達篩選和功能驗證，探索Smad4信號調節內皮-造血轉化的潛在機制。結果顯示，內皮細胞特異性Smad4基因敲除後小鼠胚胎的血管內造血簇增加，內皮生血活性增強；造血簇細胞的增殖、凋亡和分化均未見異常；利用造血細胞特異性敲除Smad4基因，突變胚胎的造血前體細胞數量及功能均正常。上述結果提示內皮細胞Smad4特異性負向調控內皮生血過程而在造血細胞水平不發揮作用。機制研究顯示，內皮細胞敲除Smad4導致血管下間質細胞的造血支持活性增強，間質Bmp4增加，並通過Smad4非依賴的Erk通路調控了內皮細胞的Kit表達，從而導致內皮造血增強。綜上，我們揭示了內皮細胞的Smad4通過調節主動脈下的間質微環境而保持適度的內皮生血。Smad4缺失導致間質微環境信號的改變，從而反之改變了內皮細胞的造血命運。上述對於調控血管內皮細胞選擇造血命運關鍵信號的解析必將為造血幹細胞相關的疾病治療和再生策略提供理論依據和重要線索。
