《NR4A1調控Smad1/5-Smad4-β-catenin在易損斑塊血管新生中的作用和機制》是依託上海交通大學，由胡劉華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NR4A1調控Smad1/5-Smad4-β-catenin在易損斑塊血管新生中的作用和機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：胡劉華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
斑塊血管新生在動脈粥樣硬化發生髮展中起關鍵作用，但具體機制尚未闡明。我們的前期工作發現核受體NR4A1在動脈粥樣硬化局部病變的表達及其從胞核移位至胞漿的定位改變對斑塊血管新生的調控起著關鍵作用。但NR4A1究竟採用何種方式參與該調控尚不清楚。本研究擬採用siRNA干擾、免疫螢光共聚焦，免疫共沉澱、內皮細胞管腔形成、血管出芽等多種實驗方法，闡述在動脈粥樣硬化發展過程中，NR4A1通過對Smad1/5-Smad4-β-catenin複合物的調控參與斑塊血管新生的機制；進一步證實調控NR4A1能夠減輕動脈粥樣硬化病變部位的血管新生，穩定斑塊，延緩病變進展的作用。本研究將為增加斑塊穩定性的藥物開發提供新靶點，為動脈粥樣硬化的二級預防探索新途徑。
結題摘要
本項目的前期預實驗結果提示：孤兒核受體NR4A1可能對動脈粥樣硬化不穩定斑塊的斑塊內出血具有保護作用。本研究即從動脈粥樣硬化斑塊內的新生血管角度出發，進行機制探索。研究分別從NR4A1對離體的內皮細胞（HUVECs）在oxLDL刺激下的增殖、遷移、血管出芽等行為功能學角度，發現NR4A1的缺失促進了oxLDL對內皮細胞增殖、遷移以及血管出芽的作用。另一方面，從在體的ApoE-/-NR4A1-/-動脈粥樣硬化模型小鼠的頸動脈斑塊角度，發現NR4A1的缺失使得內皮細胞表面VEGFR1/VEGFR2的比例改變，斑塊內新生血管增多。於是，我們通過從新生血管發生的關鍵點，內皮細胞分化成頂細胞還是柄細胞這一環節著手尋找NR4A1的作用機制。實驗發現，oxLDL刺激後的HUVECs內的Jagged1和Dll4的表達發生改變，調控頂細胞/柄細胞比例的Notch信號通路的下游靶基因Hes1和Hey1在NR4A1缺失後被激活。這使得靜態內皮細胞分化為頂細胞/柄細胞的比例失衡，新生血管網的結構失去穩態，斑塊內出血的易感性加大。這一作用並非是NR4A1直接調控Notch相關通路下游靶基因的轉錄，而是通過其非基因功能--協助Smad1/5-Smad4複合體從細胞漿轉運入細胞核達到的。本研究結果為NR4A1是治療動脈粥樣硬化的新靶點提供證據，也為治療動脈粥樣硬化的策略提供新思路。
