《ZIP在乳腺癌細胞生長及耐藥中的關鍵作用及機制研究》是依託蘭州大學，由楊金波擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ZIP在乳腺癌細胞生長及耐藥中的關鍵作用及機制研究
- 依託單位：蘭州大學
- 項目負責人：楊金波
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
化療是治療惡性腫瘤最重要的手段之一，然而由於腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥會導致化療失敗甚至復發。本項目組構建的VBIM 插入突變篩選系統已成功套用於腫瘤信號通路以及腫瘤耐藥性的研究中，並已取得多項重要進展。近期項目組利用該系統在他莫昔芬（Tamoxifen）耐藥的乳腺癌細胞系中篩選得到ZIP 基因，其蛋白產物與乳腺癌細胞耐藥有關。深入研究發現，ZIP分子首先作為一個負調控轉錄因子，能結合在EGFR和JAK2基因的啟動子上，從而抑制二者的表達，並導致EGFR和JAK2活化的STAT3磷酸化水平降低。其次，ZIP分子還能直接與STAT3相結合，阻斷STAT3的功能。在耐藥的乳腺癌細胞中，由於ZIP表達受到抑制，從而使得EGFR和JAK2持續高表達及保持高活性。本項目將深入開展ZIP基因在乳腺癌細胞耐藥中的機制研究，並針對性地發現ZIP激活劑，從而有效地解決乳腺癌細胞在臨床治療中的耐藥性難題。
結題摘要
乳腺癌嚴重威脅著全球女性的生命健康。為了有效的治療雌激素ER陽性乳腺癌，臨床醫生可能會針對病人情況，選擇性地使用“選擇性雌激素拮抗劑”這一類靶向藥物進行輔助治療。Tamoxifen就是這類藥物中最早被使用以及機理被研究最廣者之一。但臨床上病人在使用了一段時間之後，很多病人會對其產生耐藥性，進而導致腫瘤復發。我們利用VBIM這一正向遺傳學分子系統，對能夠引起Tamoxifen耐藥的分子進行了正向篩選，並發現多個與Tamoxifen耐藥相關的潛在靶基因。我們對其中的一個基因，ZIP進行了比較深入的研究。通過染色質免疫共沉澱-測序（ChIP-seq），我們發現這一轉錄因子對多條通路，包括JAK-STAT，NFkB，AKT-mTOR等有調控作用。進一步利用螢光素酶報告系統和ChIP-PCR，我們發現ZIP可以通過對JAK2以及EGFR等重要基因上游序列進行直接結合；通過抑制JAK2，而不是EGFR或者HER2，ZIP可以調控STAT家族成員的激活。ZIP通過調節上述多條通路的活性，影響雌激素拮抗治療敏感腫瘤對Tamoxifen為代表的藥物的回響。這樣的影響在體外（in vitro）、體內（in vivo）以及病人樣本中都得到了良好的重複和驗證。特別是在我們跟蹤關注的多位Tamoxifen耐藥的乳腺癌病人中，ZIP的平均表達量顯著低於沒有使用Tamoxifen的病人群體。以上數據均支持了ZIP基因在調控基因通路以及乳腺癌雌激素治療過程中的重要作用，並為臨床藥物開發已經臨床上多藥聯用治療提供了新的思路。同時，表明ZIP能夠作為臨床腫瘤靶標分子，為腫瘤的分型、分期，提供有力的幫助。在研期間，通過本項目的支持，我們發表了多篇SCI論文，包括國際知名雜誌-美國科學院院報PNAS上；多位博士、碩士受到了科學實驗以及思維的訓練，並選擇繼續深造或到國外研究機構從事博士後工作，為他們在將來的科學實踐打下了良好的基礎。
