CD147調控微環境pH梯度介導乳腺癌多藥耐藥的機制研究

《CD147調控微環境pH梯度介導乳腺癌多藥耐藥的機制研究》是依託中南大學，由廖立秋擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：CD147調控微環境pH梯度介導乳腺癌多藥耐藥的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：廖立秋
• 依託單位：中南大學

項目摘要

近來人們越來越關注腫瘤微環境pH梯度調控細胞凋亡介導的多藥耐藥現象。研究表明，CD147分子與單羧酸轉運蛋白（MCT）協同調控腫瘤微環境pH梯度參與乳腺癌多藥耐藥。然而，目前缺乏CD147、微環境pH梯度和凋亡相關蛋白三者在乳腺癌多藥耐藥中作用的研究。本項目首先選擇CD147表達低/高的乳腺癌細胞株MCF/MDA-MD-231作為研究對象，通過轉染獲得CD147表達水平不一的細胞株，研究CD147、MCT和V-ATPase的表達和共存，檢測細胞內外乳酸和pH值，明確各組細胞對臨床常見化療藥物的敏感性及細胞凋亡情況，並採用凋亡晶片檢測凋亡相關蛋白表達譜，最後一方面驗證晶片靶凋亡相關蛋白的表達及效應，另一方面，構建乳腺癌裸鼠動物模型，進一步在體內水平印證，最終在體內外水平明確CD147 介導乳腺癌多藥耐藥的具體機制，為乳腺癌化療耐藥尋找新的逆轉策略提供創新性的理論依據。

結題摘要

本項目探討了CD147調控微環境pH梯度介導乳腺癌多藥耐藥的機制。首先選擇CD147表達低/高的乳腺癌細胞株MCF-7/MDA-MB-231 作為研究對象，通過轉染獲得CD147 表達水平不一的細胞株，檢測細胞內外乳酸和pH 值，研究CD147和MCTs、V-ATPase 的表達和共存，發現MCT-1、MCT-4、V-ATPase的表達與CD147有相關性，提示CD147可能通過影響MCT-1、MCT-4、V-ATPase的表達進而調控細胞內外的pH值；檢測各組細胞對臨床常見化療藥物的敏感性及細胞凋亡情況，發現CD147與乳腺癌細胞耐藥相關；採用凋亡蛋白晶片檢測凋亡相關蛋白表達譜，並驗證了差異靶凋亡相關蛋白XIAP的表達，再次證明了CD147介導的多藥耐藥與XIAP密切相關，從而在細胞實驗中證實：CD147可能通過影響MCTs、V-ATPase的表達進而調控細胞內外的pH值，影響凋亡蛋白XIAP的表達，導致細胞耐藥，這一研究結果為乳腺癌化療耐藥尋找新的逆轉策略提供理論依據。 我們利用人乳腺癌病理組織代替原項目中的動物模型，分析了CD147在化療敏感乳腺癌、耐藥乳腺癌中的表達差異，發現CD147通過影響ABCG2的定位及二聚體的形成介導乳腺癌的耐藥，又進一步發現人乳腺癌組織中V-ATPase的表達明顯升高，且各分子亞型的表達不同，以三陰性及HER2陽性乳腺癌亞組的表達最強，證實了V-ATPase與乳腺癌高危復發風險相關；經新輔助化療後，化療耐藥組V-ATPase的表達仍很高，而化療敏感組V-ATPase的表達較低，提示V-ATPase在乳腺癌的耐藥中起作用。利用本項目研究經費，我們進一步探討了銀屑病和乳腺癌患者血漿中CD147表達的意義，發現銀屑病患者血漿CD147的表達上調，在銀屑病4種亞型中的表達存在差異，CD147有望成為新的銀屑病治療的靶分子，乳腺癌患者血漿CD147水平明顯升高，且各分子亞型的表達有差異，證實了CD147在乳腺癌的高危復發風險相關。 本項目已基本完成，協助培養博士研究生1名，碩士研究生2名，相關科研論文在整理髮表中。