PI3K/AKT/FoxO信號網路在乳腺癌發生及侵襲轉移中的機理研究

《PI3K/AKT/FoxO信號網路在乳腺癌發生及侵襲轉移中的機理研究》是依託廈門大學，由尤涵擔任項目負責人的聯合基金項目。

基本介紹

• 中文名：PI3K/AKT/FoxO信號網路在乳腺癌發生及侵襲轉移中的機理研究
• 項目類別：聯合基金項目
• 項目負責人：尤涵
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

乳腺癌是危害女性健康的頭號殺手。近年來閩台地區乳腺癌發病率和死亡率激增，福建省乳腺癌發病率已居全國前列。研究乳腺癌發病和惡變的分子機制，對乳腺癌診治無疑有重大意義。我們發現FoxO轉錄因子家族在EMT重編程和乳腺癌浸潤轉移中有重要作用；進一步發現FoxO與包括組蛋白甲基化修飾和DNA甲基化修飾在內的表觀遺傳修飾機制之間存在非常活躍的互話。這些原創性發現目前均未見報導。根據前期結果，我們推測PI3K/AKT/FoxO通路與表觀遺傳修飾的相互調控在乳腺癌發病和遠處轉移中起重要作用。本課題擬通過海峽兩岸合作，闡明PI3K/AKT/FoxO調控表觀遺傳修飾的機理；明確表觀遺傳修飾對FoxO表達水平及轉錄活性的影響；獲得PI3K/AKT/FoxO通路與表觀遺傳修飾機制之間所形成的調控網路並深入研究該網路中調控乳腺癌發生和轉移的核心通路，為乳腺癌的惡變機制和治療研究提供新靶點。

結題摘要

“FoxO家族分子在腫瘤轉移中的功能”研究屈指可數，並且機理不清楚。我們發現FoxO3功能喪失能夠顯著增強乳腺癌細胞的轉移潛能，其分子機理為FoxO3轉錄激活Dicer，進而調控miRNAs的成熟和乳腺癌轉移。進一步發現廣泛參與調控基因轉錄和染色質重塑的蛋白Geminin，通過特異性介導FoxO3和HDAC3的相互作用，抑制FoxO3-Dicer通路，進而促進腫瘤轉移。該工作不僅揭示FoxO3通過轉錄激活Dicer參與調控miRNAs的加工成熟，同時還闡明FoxO3是乳腺癌轉移中的重要抑制分子（2017， JCI）。LSD1作為FoxO的結合蛋白，其泛素化修飾的生化機制，生理病理功能，一直是個謎。我們發現DUBX對LSD1進行K63-偶聯的去泛素化修飾，調控其蛋白穩定性和組蛋白去甲基化酶活性，進而促進乳腺癌的肺轉移。DUBX對LSD1的調控在多種不同組織來源的腫瘤細胞中均存在，並且二者與乳腺癌的惡性程度呈正相關。（文章投稿中）PI3K/AKT對Nrf2的過度激活，在腫瘤發生中起關鍵作用，然而機理不清楚。我們發現FoxO3是聯繫這2大促癌通路的關鍵節點蛋白，並且證明FoxO3在化療耐藥中有重要的抑制作用（2016， Hepatology）。DNA損傷修復中，同源重組（HR）介導的修復是關鍵環節。小分子抑制劑PARPi的使用，目前主要局限於HR缺陷的腫瘤細胞。如何能夠讓PARPi有效殺傷HR正常的腫瘤組織，尤其是三陰性乳腺癌這一類難治腫瘤，是臨床腫瘤治療面臨的巨大挑戰。我們課題組目前發現FoxO在HR修復中有關鍵作用，致力於鑑定全新的調控FoxO-HR修復的分子網路，聚焦尋找新的能夠增敏PARPi療效的分子靶點。通過以上研究，我們在腫瘤耐藥性產生的分子機制以及誘發腫瘤侵襲轉移的分子網路方面獲得了重要進展，為腫瘤惡變機制和治療研究提供了新靶點。