《Grb14在乳腺癌PI3K/Akt及MAPK信號通路調控中的作用研究》是依託上海交通大學，由黃歐擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Grb14在乳腺癌PI3K/Akt及MAPK信號通路調控中的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃歐
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Grb7家族包括Grb7，Grb10和Grb14三個成員。Grb7由於與人乳腺癌Her2基因發生共擴增，成為近年來研究關注的對象。而Grb14作為Grb7家族成員之一，在乳腺癌中的作用目前缺乏深入研究。基於基因家族背景以及其天然對受體型酪氨酸激酶（RTKs）具有親和力的結構特性，決定了Grb14在乳腺腫瘤的發生髮展中可能的重要作用。我們的前期研究揭示Grb14對乳腺癌病人具有預後預測作用。Grb14很可能通過參與乳腺腫瘤的生長通路、細胞骨架調控信號通路，從而進一步參與乳腺癌內分泌治療的耐藥機制，以及上皮向間質轉化促進腫瘤進展和轉移的分子機制。因此，本課題將重點闡明Grb14如何通過調控PI3K/Akt及MAPK信號通路影響乳腺癌的發生髮展；這對於發現新的分子標誌物、進一步開拓對靶向治療的探索具有積極和重要的意義。
結題摘要
GRB家族包括GRB7、GRB10、GRB14三個成員，其中GRB7由於與HER2基因共擴增，近年來成為人們關注的對象；而GRB14與GRB7序列相似，但在乳腺癌中的作用並不清楚。前期的研究顯示，GRB4可以通過PIR/BPS結構域結合IR，或通過其SH2結構域結合FGFR、 RET、 Tek/Tie2等酪氨酸激酶受體，因此Grb14很有可能參與到腫瘤發生髮展密切相關的通路中，但具體機制並不清楚。在本項目中，我們對GRB14在乳腺癌PI3K/AKT及MAPK通路信號通路調控中的作用進行了研究，包括：1、選擇晚期的乳腺癌病人119例，檢測GRB14的表達、ER、PR、HER2的表達及相互之間的關係。2、檢測各乳腺癌細胞GRB14的表達情況，干預GRB14後乳腺癌細胞的增殖、凋亡、侵襲及細胞周期等腫瘤生物學特徵的變化。3、探索GRB14 分子的下游信號通路，採用蛋白晶片的方法，檢測T47D細胞在GRB14敲除後的下游信號通路改變。4、初步探索Grb14對內分泌治療藥物4-羥他莫昔芬的反應情況，及與上皮向間質轉化（EMT） 的關係。研究結果發現GRB14是乳腺癌預後較好的一個生物標誌物；然而在細胞水平，敲除GRB14後抑制細胞的增殖，引起細胞周期的阻滯，而不影響細胞凋亡；蛋白晶片的分析結果顯示，敲除GRB14後PI3K/AKT通路信號減弱，ERK/MAPK通路變化不太，AMPK及胰島素受體信號通路激活。此外GRB14可降低對他莫昔芬的敏感性，可能促進EMT的過程。 本項目研究的科學意義在於兩點，一是我們發現了GRB14是預測乳腺癌預後較好的生物標誌物；二是通過細胞生物學功能和分子通路的分析，我們發現GRB14是促進細胞增殖和周期進程的一個因素，可能與雌激素的作用存在密切關係；分子通路的分析顯示GRB14是主要通過影響PI3K/AKT通路起作用，與胰島素受體通路及AMPK通路有關，並影響乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性；這些結果系統地闡釋了GRB14影響乳腺癌細胞發病的信號通路基礎。
