SIRT3 促進乳腺癌細胞Tamoxifen耐藥機制及其臨床意義的研究

《SIRT3 促進乳腺癌細胞Tamoxifen耐藥機制及其臨床意義的研究》是依託蘇州大學，由張麗擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：SIRT3 促進乳腺癌細胞Tamoxifen耐藥機制及其臨床意義的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張麗
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

雌激素受體調節劑他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）是套用最廣泛的乳腺癌內分泌治療藥物，但Tam耐藥性的產生與乳腺癌的復發是臨床面臨的重大挑戰。SIRT3是一種重要的線粒體去乙醯化酶，通過去乙醯化多種線粒體蛋白參與腫瘤發生髮展。我們首次發現SIRT3在Tam耐藥的乳腺癌細胞中表達異常增高，並在Tam耐藥調控中發揮重要作用。但SIRT3促進Tam耐藥的具體機制尚不清楚。本研究擬在前期工作基礎上，深入研究SIRT3線上粒體直接結合雌激素受體ERβ，去ERβ(K4)乙醯化修飾，降低線粒體ERβ蛋白的穩定性，進而促進Tam耐藥的作用機制；並進一步通過干預SIRT3評估其作為臨床逆轉Tam耐藥新靶點的可能性和重要意義。

結題摘要

他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）是雌激素受體調節劑，也是套用最廣泛的乳腺癌內分泌治療藥物。但臨床面臨的問題是接受 Tamoxifen 治療的腫瘤患者，儘管早期治療反應非常好，但大多腫瘤細胞對此藥物產生獲得性抵抗，導致腫瘤復發，這些都是臨床面臨的重大挑戰。Sirtuins 家族是一類高度保守的，依賴於 NAD+的去乙醯化酶，可參與調控細胞代謝、應激、DNA 修復、凋亡等多種生物過程。SIRT3是Sirtuins 家族的一員，是一種重要的線粒體去乙醯化酶，通過去乙醯化多種線粒體蛋白參與腫瘤發生髮展。我們的研究發現SIRT3在Tamoxifen耐藥的乳腺癌細胞中表達異常增高，並在Tamoxifen耐藥調控中發揮重要作用。本課題我們深入研究發現SIRT3可以直接結合ERβ並調控ERβ的表達，證實了SIRT3通過控制雌激素受體ERβ，進而促進Tamoxifen耐藥的作用機制，我們還需要通過干預SIRT3評估其作為臨床逆轉Tam耐藥新靶點的可能性和重要意義。