《TRPS1在乳腺癌發生髮展中的作用及其機制研究》是依託南京師範大學，由陳禮明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TRPS1在乳腺癌發生髮展中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳禮明
- 依託單位：南京師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌是女性最常見的癌症類型。TRPS1是一個非典型的GATA因子，在發育過程中主要通過轉錄抑制下游基因的表達發揮其重要功能，然而具體機制尚未完全解析。雖然已有研究表明TRPS1與乳腺癌相關，但TRPS1在乳腺癌發生髮展中的作用及其機制到目前為止還所知甚少。我們前期研究工作揭示了TRPS1既可以通過抑制EMT來達到抑癌的效果，又可以通過促進細胞的增殖與周期等起到致癌的效果。我們前期的工作同時顯示TRPS1參與調控去醯化酶活性以及相應的下游的組蛋白H4上的第16位賴氨酸(H4K16)的乙醯化修飾，直接或間接調控與增殖和周期相關基因的表達，從而調控癌細胞的增殖與癌症的發生髮展。本項目將在前期工作的基礎上綜合使用生物信息學、生化與分子生物學和細胞生物學等方法，涉及轉錄組學、蛋白組學和表觀遺傳學等方面，進一步深入研究TRPS1如何調控去醯化酶活性從而在乳腺癌發生髮展中發揮作用，有重要意義。
結題摘要
乳腺癌是女性最高發的癌症類型，2018年癌症統計數據顯示全球乳腺癌新增病人超過200萬，占所有新增癌症的11.6%，嚴重危害女性健康。由於乳腺癌發生髮展和復發耐藥分子機制的異質性和複雜性，導致乳腺癌仍然是威脅女性健康導致婦女死亡的主要因素。深入闡明乳腺癌發生髮展的分子機制，是進一步推進乳腺癌臨床治療的重要前提。乳腺癌病理過程是一個複雜、多因素和多階段的過程，乳腺癌驅動基因導致信號轉錄調控網路異常是驅動乳腺癌發生髮展的基礎。在上一個國家自然科學基金面上項目“乳腺癌新致癌基因和新致癌通路的發掘和鑑定”的研究過程中，我們利用睡美人轉座子系統構建乳腺腫瘤小鼠模型以及人乳腺癌細胞系和臨床樣本，通過高通量測序和生物信息學分析，篩選挖掘篩選獲得非典型GATA轉錄因子家族成員Transcriptional repressor GATA binding 1（TRPS1）是睡美人轉座子系統篩選獲得的5個最高頻突變基因之一，為潛在的乳腺癌驅動基因。本項目“TRPS1在乳腺癌發生髮展中的作用及其機制研究”對TRPS1驅動乳腺癌發生髮展分子機制展開深入研究，研究發現： （1）TRPS1在乳腺癌特別是管腔型乳腺癌中高表達；（2）TRPS1促進腫瘤生長，卻抑制腫瘤發生和腫瘤轉移，具有抑癌和致癌的功能兩面性；（3）TRPS1作為骨架蛋白驅動形成TRPS1-USP4-HDAC2複合體，從而誘發USP4介導的HDAC2去泛素化穩定HDAC2，促進HDAC2介導的H4K16ac去乙醯化，進而抑制AES、CASP7和PERP等抑增殖基因的表達， 從而促進乳腺腫瘤生長；（4）發現TRPS1作為GATA轉錄抑制因子直接靶向SOX2啟動子區的GATA元件，從而抑制調控腫瘤幹細胞功能關鍵基因SOX2的表達，進而抑制乳腺腫瘤幹細胞功能；（5） 發現TRPS1通過招募NuRD複合物，形成精準靶向關閉TP63增強子從而抑制TP63表達，導致△NP63表達下調，進而抑制乳腺腫瘤細胞的侵襲轉移。以上研究成果，揭示了TRPS1在乳腺癌中作用和分子機制，進一步闡明乳腺癌發生髮展的分子機制, 並為後續的研究奠定了基礎，有重要的科學價值。已發表8篇基金號標註的通訊作者SCI論文，其中4篇SCI論文為第一標註。培養博士畢業生五名，碩士畢業生兩名。
