《異常脂肪酸代謝在乳腺癌發生及發展過程中的作用》是依託天津醫科大學，由李兵輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：異常脂肪酸代謝在乳腺癌發生及發展過程中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李兵輝
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癌症的成功治療取決於靶點的特異性。和正常細胞相比，癌細胞中存在許多特異的代謝行為。我們的前期研究顯示：打破代謝平衡可特異地殺死癌細胞。因此，找出癌細胞中存在的異常代謝平衡是關鍵，將有助於找到特異的治療靶點。我們的前期探索結果揭示，乳腺癌細胞中存在著異常的脂肪酸合成- - -氧化循環代謝平衡，而且這個平衡對乳腺癌細胞的生長是必須的。抑制脂肪酸的合成或氧化打破這個代謝平衡能有效地、特異地殺死乳腺癌細胞。進一步的生化分析及初步的實驗顯示，脂肪酸合成- - -氧化代謝平衡對維護癌細胞內的氧化還原代謝平衡至關重要。而且，這個平衡和細胞中異常的葡萄糖代謝有著密切聯繫。葡萄糖的異常代謝- - -有氧糖酵解是癌細胞代謝的核心問題。因此，進一步研究脂肪酸異常代謝存在的分子機制及生物學意義，對了解乳腺癌發生及發展的分子機理和物質基礎有十分重要的意義，有利於找到治療乳腺的特異靶點和生物學診斷指標，而且可能有著廣譜性的意義。
結題摘要
癌症的成功治療取決於靶點的特異性。目前所有的抗癌靶向藥物都是針對細胞信號轉導途徑中的靶點，由於和正常細胞相比，癌細胞中的這些靶點的活性只是多少強弱之分，因此它們的毒副作用通常都很大。癌細胞的另一個顯著特徵是有許多特異的代謝行為。大多數腫瘤細胞傾向於自己從頭合成脂肪酸而不利用它們周圍的營養中的脂肪酸，因此脂肪酸合酶FASN在大多數腫瘤細胞中高表達。然而，FASN在腫瘤細胞中的具體作用仍有待探索。 我們以乳腺癌細胞為模型，從代謝的角度闡述乳腺癌細胞中FASN的功能。我們的研究表明抑制FASN誘導的凋亡可能和它積累的底物有密切關係。抑制FASN導致它的一個底物NADPH積累，積累的NADPH激活NADPH氧化酶（NOX）產生活性氧ROS，而ROS反過來又能通過谷胱甘肽系統來幫助維持NADPH/NADP動態平衡。不同抗氧化劑的機制不同，它們對ROS和NADPH/NADP動態平衡的影響也是不一樣的。NAC是谷胱甘肽合成的一個前提，它主要是通過補充谷胱甘肽來消除ROS，因此NAC能同時降低ROS和維持NADPH/NADP動態平衡。相比之下，另外兩個抗氧化劑BHA和Trolox直接清除ROS，因此會加劇NADPH/NADP平衡的紊亂。NOX的抑制劑DPI能抑制ROS的產生但促進NADPH的積累。我們的結果顯示，NAC保護FASN抑制誘導的細胞死亡，而BHA、Trolox及DPI促進FASN抑制誘導的細胞死亡。綜合起來考慮，FASN抑制導致的NADPH積累可能才是細胞死亡的根源，它誘導的ROS本質上能幫助細胞維持NADPH平衡，但誘導的ROS過多也可能直接導致死亡。 近年來，FASN被認為是一個潛在的抗癌靶點，它的一些抑制劑也一直在被作為抗癌藥物進行開發。在我們目前的這項研究中，我們闡述了抑制FASN導致細胞死亡的可能分子機制，我們發現NOX的抑制劑DPI能協同提高FASN抑制劑在老鼠模型上抑制腫瘤生長的能力。因此，我們的研究對把FASN開發成抗癌藥物有著重要的指導意義！ 此外，在本項目的支持下，我們發表了５篇SCI論文，並獲授權國家發明專利一項。重要的是，我們後續課題在研究腫瘤細胞異常脂肪酸代謝的化學本質也取得了重要進展，成果將很快發表。
