《mTOR調節ATP-檸檬酸裂解酶在腫瘤代謝中的作用和機制研究》是依託復旦大學，由余科擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：mTOR調節ATP-檸檬酸裂解酶在腫瘤代謝中的作用和機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：余科
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤細胞高度依賴於葡萄糖酵解來提供能量和生物大分子（沃伯格效應）。mTOR是感受和調節能量代謝的關鍵信號通路之一。我們前期研究針對mTOR異常激活的多種腫瘤細胞表明ATP-競爭性mTOR抑制劑能明顯降低葡萄糖代謝效率,且與抗腫瘤療效有關。我們採用了胺基酸穩定同位素標記（SILAC）技術對有高療效的乳腺癌細胞進行mTOR網路磷酸化蛋白組學研究並發現：連線葡萄糖代謝和脂肪酸合成的關鍵酶ATP-檸檬酸裂解酶(ACL)是mTOR下游磷酸化蛋白；ACL的磷酸化與mTORC2標誌物有關。本課題將確認：①ACL是否為mTORC2下游磷酸化功能蛋白；②mTOR調節ACL在腫瘤細胞脂肪酸從頭合成、細胞生長中的重要性和作用機制；③ACL作為mTOR抑制劑療效的新標誌物和新藥物靶標的可行性。本課題的研究可為mTOR在腫瘤發生髮展中的新機制、mTOR抑制劑的治療策略、探索ACL為腫瘤新靶標等方面提供新的理論依據。
結題摘要
國自然面上項目“mTOR調節ATP-檸檬酸裂解酶在腫瘤代謝中的作用和機制研究”已於2017年底順利結題。本課題聚焦ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）在乳腺癌的活化調控新機制，揭示該機制與mTOR信號通路的關係，為開發新型mTOR激酶抑制劑提供新的思路。 主要研究結果：1、我們首次發現在PIK3CAmut、HER2+乳腺腫瘤細胞株和腫瘤組織中ACL蛋白Ser-455位點的磷酸化（P-ACL）升高，且與乳腺癌的耐藥相關；2、ACL磷酸化能直接提高ACL酶的催化活性，增加葡萄糖到脂質的合成速率，導致乙醯輔酶A (Acetyl-CoA) 量的上升。由於Acetyl-CoA是細胞內脂合成代謝的一個關鍵原料，這一失衡有助於腫瘤細胞的生長與存活；3、我們的研究表明P-ACL 是mTORC2激酶的直接磷酸化底物，而mTORC1不參與ACL磷酸化; 在PIK3CA突變、HER2基因擴增的乳腺癌細胞中mTORC2直接或間接激活P-ACL，而此調控作用在其它分子分型的乳腺癌細胞中不明顯；4、在P-ACL高表達的乳腺癌細胞中，基因敲減mTORC2或ACL，或者表達去磷酸化點突變的ACL蛋白均能觀察到顯著的生長抑制效果，由此證明ACL是mTORC2在腫瘤中的重要功能靶標；5、我們課題組聯合上海藥物所開發了一個新型mTORC1/mTORC2雙重抑制劑MTI-31，其機制有別於已經上市的mTORC1抑制劑。在上述ACL研究發現的基礎上，我們針對MTI-31分別在PIK3CA突變、HER2基因擴增的乳腺癌，以及三陰性乳腺癌模型開展了藥理藥效學研究，該工作進一步論證了mTORC2與P-ACL的調控關係，並且表明MTI-31針對P-ACL高表達的PIK3CAmut、HER2+的乳腺癌模型有良好的治療效果。 科學意義：綜上研究結果闡明了mTORC2調控P-ACL的新機制在PIK3CAmut、HER2+乳腺癌中的重要作用；該類腫瘤對mTORC2-ACL信號通路的高度依賴性為新型mTOR靶向治療的適應症遴選提供了依據。 相關科研成果：本課題的研究內容和結果已形成了3篇SCI論文。本課題的實施還對國內、國際專利各1項（均已授權，轉讓金額 1.3億元）提供了支持，參與開發了一個1.1類候選新藥 （新型mTORC1/mTORC2抑制劑），於2016年進入臨床試驗。 人才培養：本課題培養了已畢業博士2名。
