《PGAM1在mTOR誘導腫瘤糖酵解中的作用》是依託天津醫科大學，由孫倩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PGAM1在mTOR誘導腫瘤糖酵解中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫倩
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
代謝異常是腫瘤的特徵之一。Otto Warburg發現腫瘤細胞無論氧氣存在與否，都主要依賴糖酵解方式進行代謝的Warburg效應，但其發生機制、調控方式等至今仍未闡明。信號通路轉導異常在腫瘤中尤為常見，其中RTK-PI3K/AKT-mTOR通路在控制細胞生長、增殖和能量代謝等過程中起重要作用。我們發表的前期工作表明，mTOR過度活化能夠導致Warburg效應發生；此外，我們發現在mTOR高度活化的細胞中，PGAM1表達明顯升高。PGAM1是糖酵解途徑中重要的酶之一，研究表明其可能在糖代謝和腫瘤發生中發揮作用。我們假設：mTOR通過上調PGAM1誘導Warburg效應發生，進而導致腫瘤發生。抑制PGAM1可能阻斷腫瘤糖代謝，控制腫瘤發展。我們將利用多種細胞模型和人腫瘤組織探討PGAM1在mTOR誘導腫瘤糖酵解中的作用。本研究的實施有助於進一步認識腫瘤發生機制，為腫瘤靶向治療提供新的方向。
結題摘要
Warburg效應（有氧糖酵解）是腫瘤的特徵之一，該現象是指腫瘤細胞無論氧氣充足與否，均選擇進行產能效率較低的糖酵解途徑，葡萄糖消耗、糖酵解速率以及乳酸生成均較正常細胞明顯增加。然而，腫瘤細胞為什麼會發生糖酵解，其在腫瘤發生中的作用及機制等，仍有待於進一步研究。 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)通路活化是腫瘤中最常見的信號通路異常。該通路中的抑癌基因如TSC1/2和PTEN的失活均可以導致mTOR通路過度活化，從而腫瘤的發生。我們的前期研究表明，mTOR通路活化能夠促進Warburg效應的發生。在糖酵解途徑中，磷酸甘油酸變位酶-1（Phosphoglycerate mutase 1，PGAM1）是重要的催化酶之一，在多種腫瘤組織中有高表達，且與糖代謝調節有關。然而，其在腫瘤中的作用及調節機制並不是很清楚。本研究我們探討了糖酵解中的磷酸甘油酸變位酶-1（PGAM1）在mTOR通路活化導致的有氧糖酵解和腫瘤發生髮展中的作用，並在人肺癌樣本中驗證了這一調節作用。 我們的研究結果表明在Tsc2-/-和Pten-/-的MEF中，PGAM1表達及活性均較野生型升高，且這種高表達及高活性可以被雷帕黴素抑制。人腫瘤細胞系加入雷帕黴素也可以看到PGAM1表達明顯下降。此外，HIF1α穩定敲低的mTOR通路活化細胞中PGAM1表達下調，說明mTOR通路通過HIF1α來調控PGAM1表達；染色質免疫共沉澱證明HIF1α通過與啟動子區的直接結合調控PGAM1表達。敲低PGAM1可下調糖酵解水平，細胞增殖和克隆形成，並減緩小鼠腫瘤生長。在NSCLC中，PGAM1是患者OS和PFS的獨立預後影響因素，對指導患者預後判斷具有重要意義。且PGAM1表達與pS6具有相關性，說明mTOR對PGAM1的調節也存在於肺癌組織中，mTOR通路可能通過調節PGAM1的表達發揮生物學作用。我們的研究結果表明，PGAM1是mTOR信號通路的主要下游效應分子之一，對mTOR通路活化誘導的Warburg效應及腫瘤發生起促進作用。PGAM1可能是腫瘤預後的標誌物和腫瘤治療的新靶點。
