《乳腺癌新致癌基因和新致癌通路的發掘和鑑定》是依託東南大學，由陳禮明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：乳腺癌新致癌基因和新致癌通路的發掘和鑑定
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳禮明
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我國預計每年有超過12萬的乳腺癌新增病例。發掘和鑑定新的乳腺癌致癌基因和致癌通路，不僅有助於揭示乳腺癌發生髮展的分子機制，而且還有助於發現新的藥物靶點和乳腺癌檢測的標記分子。我們利用睡美人轉座子插入突變誘導乳腺腫瘤，通過對其中38個乳腺腫瘤的基因組睡美人轉座子共同插入位點的分析，篩選到138個乳腺癌相關基因。進一步的分析發現，在138個乳腺癌基因中，有12.3%（17個）基因突變已經在人的腫瘤中被鑑定，有24.6%（34個）基因是生存基因。基於預實驗的結果我們將通過在正常人/小鼠的乳腺細胞或乳腺癌細胞（如comma D、4T1、MCF10A、和MDA-MB-231等細胞系）中套用生化和分子生物學、細胞生物學、遺傳學等手段研究乳腺癌相關候選基因結合體外細胞模型和體內小鼠模型，研究乳腺癌致癌基因和乳腺癌致癌通路，探索乳腺癌發生髮展的分子機制，為研髮乳腺癌檢測技術和抗乳腺癌特效藥提供理論依據。
結題摘要
乳腺癌是女性最主要的癌症類型。發掘和鑑定新的乳腺癌致癌基因和致癌通路，不僅有助於揭示乳腺癌發生髮展的分子機制，而且還有助於發現新的藥物靶點和乳腺癌檢測的標記分子。本項目主要研究內容為利用轉座子插入突變誘發腫瘤和基因組測序尋找轉座子插入位點相連基因，通過生物信息學結合腫瘤病理學以及腫瘤轉錄組學分析這些基因進一步尋找乳腺癌候選基因，然後通過正常人/小鼠的乳腺細胞或乳腺癌細胞，結合體外和體內實驗，研究這些乳腺癌候選基因和發掘新的乳腺癌致癌信號通路，探索乳腺癌的致癌機理。通過本項目的研究，我們挖掘到包括TRPS1、CD44和YAP等在內的126個編碼與人同源蛋白的乳腺癌相關基因，並深入分析獲得包括Hippo信號通路等在內的多個乳腺癌相關信號通路，通過深入的功能學研究，我們研究取得了以下重要結果：1、TRPS1調控去乙醯化酶家族的兩個成員HDAC2和HDAC4的蛋白表達以及相應的下游的組蛋白H4上的第16位賴氨酸(H4K16)的乙醯化修飾，從而直接或間接調控細胞周期關鍵基因的表達從而控制腫瘤細胞周期進程和腫瘤細胞增殖，進而表現出既可以通過抑制EMT來達到抑癌的效果，又可以通過促進細胞的增殖與周期等起到致癌的效果，在癌症的發生髮展過程中功能具有兩面性； 2、CD44作為AKT、ERK和Hippo通路共同的上游因子，調控AKT、ERK和Hippo信號通路網路，從而調控癌細胞周期、增殖和腫瘤幹細胞乾性相關的基因的表達，是癌症潛在的治療靶點之一；3、揭示轉錄因子、microRNAs和乳腺相關基因的基因轉錄調控網路結構及特徵。本項目的研究發現並初步揭示了TRPS1、CD44、Hippo信號通路等在調控乳腺癌發生髮展中的作用以及乳腺癌相關基因的轉錄調控網路，這些研究成果已經發表了3篇5 yr IF＞5的研究性學術論文，這些研究論文已經被多個國際peer review的專業學術期刊論文所引用和正面評價，我們的研究成果已經對乳腺癌發生髮展的機制研究產生一定的學術及社會影響，有重要的科學價值，同時我們本項目的研究還為後續開展的系統性深入研究乳腺癌發生髮展的分子機制打下堅實的基礎。
