《乳腺癌擴增基因3(AIB3)在乳腺癌轉移中作用及機制的研究》是依託汕頭大學，由張灝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：乳腺癌擴增基因3(AIB3)在乳腺癌轉移中作用及機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張灝
- 依託單位：汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
遠處轉移是一個錯綜複雜並由多種因素相互協調、相互作用的過程，是造成乳腺癌患者死亡的主要原因。研究表明作為共調節因子與主導基因，乳腺癌擴增基因3（AIB3）通過調控眾多基因和分子通路而與乳腺癌的發生髮展密切相關。申請人最新研究結果顯示AIB3基因產物降低的小鼠乳腺癌肺轉移顯著減低，而在已有轉移的病人乳腺癌組織中AIB3蛋白表達水平明顯升高，推測AIB3是促進腫瘤轉移的主導基因。本課題在原創性前期工作基礎上，研究AIB3對乳腺腫瘤轉移的作用和機理：①在二維和三維細胞培養中, 明確AIB3影響腫瘤細胞浸潤轉移的具體步驟；②套用螢光素酶標記和RNA干擾建立裸鼠轉移模型, 在體證實AIB3是啟動腫瘤細胞轉移的開關;③調查AIB3調控轉移的分子機制;④檢查分析病人標本，明確AIB3表達與臨床乳腺腫瘤轉移和預後的關係。本研究對揭示乳腺腫瘤轉移的機理，臨床上設計新的藥物靶點，具有重要意義。
結題摘要
申請人根據原計畫套用體外細胞培養，體內動物模型和臨床標本證明了AIB3在調節乳腺癌轉移中起重要作用，在分子水平上發現AIB3調節NFKB和TGFβ信號通路。在研究過程中又有新的發現：AIB3作為轉錄共調解因子還廣泛參與磷酸化、乙醯化和泛素化的調節，而其本身也可以被各種修飾，另外，還和很多分子相互作用。申請人所在課題組還發現有關AIB3在調節腫瘤發生髮展中新的作用，其中磷酸化AIB3和腫瘤的轉移和藥物耐受是本課題的一個新的發現。另外，我們發現和AIB3相關的蛋白在腫瘤轉移中的作用，具體結果包括：1.套用穩定轉染技術和RNA干擾技術, 在細胞培養體系中研究AIB3表達上調或下調對腫瘤細胞粘附、遷移、侵襲能力和上皮間質轉化（EMT）等多個轉移關鍵指標的影響，結果表明AIB3主要影響腫瘤細胞的侵襲、遷移能力。2.通過建立小鼠轉移模型，結果顯示AIB3基因產物降低的小鼠乳腺癌肺轉移率顯著降低，證明了AIB3是體內抑制腫瘤細胞轉移的關鍵靶點。3.在分子水平上，套用siRNA干擾技術，證明在乳腺癌細胞中下調AIB3可有效抑制TGFβ通路和轉移相關通路NFkB，smad2、smad3和MMP9等關鍵分子的表達。進一步研究發現了AIB3相互作用蛋白和AIB3調控的下游基因還包括了PTPRO、PELPL、MTA3、ERalpha、ERbeta、AR等。4.通過對AIB3磷酸化在其細胞信號轉導中的作用進行了研究，證實在乳腺癌細胞中磷酸化AIB3是發揮其活性的主要形式。5.完成169例乳腺癌石蠟包埋組織標本的免疫組化分析，結合臨床隨訪資料，生存分析表明磷酸化AIB3是乳腺癌患者不良預後指標，並與HER2表達正相關。同時，課題組還在實施原計畫基礎上進行了更為深入的拓展：套用細胞體外培養和小鼠模型進一步研究AIB3的分子機理髮現過表達的AIB3可能單獨或者協同HER2降低乳腺癌患者對曲妥珠單抗敏感性。這對於指導乳腺癌個體化治療和改善乳腺癌患者的預後具有深遠意義。以上項目成果對於揭示乳腺腫瘤轉移的機理，改善和提高乳腺癌患者轉移的診斷治療及預後, 具有重要意義。
