《NHEJ修復基因胚系突變對漢族人遺傳性乳腺癌發病的影響》是依託復旦大學，由曹阿勇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NHEJ修復基因胚系突變對漢族人遺傳性乳腺癌發病的影響
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曹阿勇
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌嚴重危害女性健康。遺傳易感因素對乳腺癌發病十分重要。BRCA1/2等高外顯率易感基因的突變只能解釋10％左右的漢族遺傳性乳腺癌發病，因此篩選並鑑定新的低外顯率易感基因有重要意義。本研究將在BRCA1/2突變陰性的400例有遺傳傾向的乳腺癌患者中，選擇DNA非同源末端連線修復通路（NHEJ）的相關基因作為研究對象，運用高通量的突變檢測平台，了解漢族人群中NHEJ相關基因特異性的突變位點，以及可能存在的突變熱點及區域甚至是始祖突變。對發現的潛在致病性突變位點，在1000例散發性乳腺癌和1000例非癌對照人群中進行發生頻率的比較，並聯合家系共分離分析，腫瘤標本驗證及功能學研究等手段來揭示突變位點和乳腺癌發生易感性之間的關係。通過關聯分析，並從DNA雙鏈斷裂損傷的不同修復通路來鑑定新的遺傳性乳腺癌低外顯率基因，完善針對漢族遺傳性乳腺癌發病高危人群的遺傳諮詢和易感基因突變檢測策略。
結題摘要
乳腺癌中國婦女的健康的主要威脅。漢族遺傳性乳腺癌人群中BRCA1/2基因突變陰性的比例明顯高於國外其他種族，因此本研究繼續探討了BRCA1/2突變陰性的遺傳性乳腺癌的發病原因。 在課題實施過程中，我們選擇NHEJ修復通路的多個基因 (Ku70/80,XRCC4) 作為候選的研究對象，通過關聯分析的方式，利用高通量的基因突變檢測平台（PCR-DHPLC）進行大樣本的突變篩查分析以及基於SNP多態的病例-對照研究，鑑定新的遺傳性乳腺癌低外顯率易感基因。同時針對潛在的風險位點，進行深入的功能學致病機制的研究。 通過研究，我們充分評估了NHEJ修復通路基因遺傳變異對於遺傳性乳腺癌發病的貢獻，獲得了Ku70/80 突變的流行數據，並針對XRCC4的一個風險位點rs3734091-TT基因型編碼的純合XRCC4A247S 造成部分XRCC4蛋白核定位異常和XRCC4A247S削弱細胞DNA損傷修復能力，以及XRCC4wild-type能夠逆轉Hs578T細胞的放療敏感性和XRCC4A247S造成細胞基因組不穩定，從而增加惡性腫瘤的易感性等詳細的致癌機制進行了論證。 我們將把本研究中鑑定的新的低外顯易感基因納入漢族人群遺傳性乳腺癌易感基因譜，並結合課題組前期的研究結果，完善了針對漢族遺傳性乳腺癌發病高危人群的遺傳諮詢策略，建立較為成熟的並適合中國國情的遺傳性乳腺癌易感基因突變檢測模式，為乳腺癌的早期診斷和預防提供重要幫助。
