《家族性乳腺癌治療中對PARP抑制劑抗藥性的機制研究》是依託北京大學，由王嘉東擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：家族性乳腺癌治療中對PARP抑制劑抗藥性的機制研究
- 項目負責人：王嘉東
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
大約有10%的乳腺癌和卵巢癌是由於乳腺癌易感基因BRCA突變所導致的家族性惡性腫瘤。BRCA突變的乳腺癌細胞與其他類型乳腺癌細胞相比，有高達一千倍的對PARP抑制劑的敏感性，使其成為了一種新的可供選擇的個體化癌症治療方案。然而最近的研究顯示，部分患者由於丟失53BP1/PTIP表達會產生耐藥。BRCA1和53BP1這兩個蛋白分別控制著兩種DNA損傷修復機制：同源重組和非同源末端連線。這兩種修復機制之間的競爭與平衡，決定了細胞是否癌變和對化療的敏感性。本項目的前期工作表明，非同源末端連線修復途徑中的核酸酶Artemis是影響BRCA缺陷的乳腺癌細胞對PARP抑制劑抗藥性的決定性因素。我們將通分子生物學、細胞生物學和結合動物實驗，闡明Artemis影響BRCA突變的乳腺癌細胞對PARP抑制劑抗藥性的分子機制，從而加深我們對DNA 損傷修復途徑的理解，為發現新的抗癌靶點提供探索方向。
結題摘要
大約有10%的乳腺癌和卵巢癌是由於乳腺癌易感基因BRCA突變所導致的家族性惡性腫瘤。BRCA突變的乳腺癌細胞與其他類型乳腺癌細胞相比，有高達一千倍的對PARP抑制劑的敏感性，使其成為了一種新的可供選擇的個體化癌症治療方案。然而最近的研究顯示，部分患者由於丟失53BP1/PTIP表達會產生耐藥。BRCA1和53BP1這兩個蛋白分別控制著兩種DNA損傷修復機制：同源重組和非同源末端連線。這兩種修復機制之間的競爭與平衡，決定了細胞是否癌變和對化療的敏感性。本項目，非同源末端連線修復途徑中的核酸酶Artemis是影響BRCA缺陷的乳腺癌細胞對PARP抑制劑抗藥性的決定性因素。53BP1下游蛋白PTIP對Artemis核酸酶的招募是NHEJ和HR兩條途徑平衡的關鍵因素之一，如果Artemis發生缺陷或者不能被PTIP招募到DNA損傷位點，會導致BRCA1缺陷的腫瘤對PARPi產生抗藥性。 53BP1與BRCA1競爭性結合DNA雙鏈斷裂位點，並拮抗BRCA1介導的同源重組修復，如果53BP1不能準確定位於DNA損傷位點，則會導致BRCA1突變腫瘤細胞對PARPi產生抗藥性，因此研究53BP1如何準確識別並被招募到DNA斷裂位點至關重要。該項目進一步通過蛋白修飾組學技術分析在DNA損傷後53BP1蛋白質翻譯後修飾的變化情況，出乎意料發現儘管53BP1的大部分翻譯後修飾如磷酸化修飾在DNA損傷後會增加，但是醯基化修飾則在DNA損傷後急劇下降。 為了明確K1626/1628發生醯基化的生理學意義，本團隊在53BP1基因敲除細胞中重建了野生型、醯基化突變型（KR）、和過醯基化突變型（KQ）53BP1，驚奇的發現KQ突變的53BP1不能及時準確的定位到DNA斷裂位點，而BRCA1缺陷腫瘤細胞若出現KQ突變則會對PARPi產生明顯的抗藥性，證明53BP1-UDR的醯基化修飾是決定BRCA1缺陷細胞產生抗藥性的關鍵因素之一。 總之，該項目闡明了CBP/HDAC2共同調控53BP1-Tudor結構域的K1626/1628位點的醯基化修飾，調節非同源末端修復和同源重組修復的活性，從而決定了DNA雙鏈斷裂修復途徑的選擇。
