《PARP抑制劑PJ34對不同分子分型乳腺癌的輻射增敏機制研究》是依託復旦大學，由郭小毛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PARP抑制劑PJ34對不同分子分型乳腺癌的輻射增敏機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭小毛
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PARP抑制劑作為靶向DNA損傷修復抑制劑，近年來在腫瘤治療的相關研究中取得重要進展，但在乳腺癌細胞放射敏感性中的相關研究甚少。基於ER、PR、HER-2的乳腺癌分子分型作為重要的預後和預測指標已被廣泛套用於指導臨床治療，我們前期的研究結果提示不同分子亞型的乳腺癌細胞對PJ34（第三代PARP抑制劑）的敏感性有所不同，存在差異的可能原因為DNA損傷修復能力不同，在此基礎上，我們提出假設：PARP抑制劑可能通過對放射線所致DNA損傷修復不同程度的抑制，對不同分子分型的乳腺癌細胞有不同的放射增敏作用。我們根據ERa和HER-2這兩個關鍵的分型指標表達的不同，建立了模擬臨床上四種不同分子亞型的乳腺癌細胞模型，擬採用細胞克隆形成實驗、免疫螢光、流式細胞術、western blot等手段，從分子、細胞和體內動物整體水平研究PJ34對不同分子分型乳腺癌細胞的放射增敏效應及其中可能的機制。
結題摘要
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次於肺癌。據統計，僅2012年全世界女性中即有170萬新髮乳腺癌病例，死亡病例52萬餘。2008年流行病學數據顯示，我國乳腺癌新發病例數約占全球總量的12.2%，乳腺癌相關死亡病例數占9.6%。乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2/neu-like亞型、基底型、未分化，其臨床治療方案的選擇主要以分子分型指標為指導。對於高復發風險的乳腺癌患者而言，術後放療仍具有不可忽視的作用，但臨床研究發現僅依靠術後局部補充放療並不能改變腫瘤生物學特性對預後的作用。多聚ADP核糖聚合酶抑制劑（Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors，PARPis）是一類靶向於PARP家族的藥物，主要作用於DNA單鏈斷裂損傷的修復過程，同步使用可提高細胞對於DNA損傷類化學或物理作用的反應性。PARPis聯合放療影響患者預後及潛在分子機制未形成明確的共識，因此本課題以新型靶向藥物PARPis在乳腺癌放療中的作用為主要研究目的，以期進一步提高腫瘤的局部治療效果。本課題採用不同分子亞型乳腺癌細胞及正常組織細胞，旨在評估PARPi對於不同細胞株放射效應的差異，從DNA損傷修復的方向探索作用機制，並在體內水平進一步驗證PARPi對於乳腺癌細胞移植瘤的放射增效作用及安全性。本課題發現相對於正常組織細胞，單純PARPis對乳腺癌細胞的增殖抑制作用更明顯。同時，PARPis可明顯提高乳腺癌細胞對射線的反應性，常氧條件下以HER2過表達型細胞SK-BR-3的放射協同增效程度最高，SERSF10%達2.05。PARPis聯合射線作用效應的差異主要是通過延遲照射後DNA損傷修復，增加細胞G2期阻滯並激活細胞衰老的信號通路實現。動物實驗發現PARPi聯合照射可抑制乳腺癌細胞增殖，促進腫瘤退縮，延遲照射後移植瘤生長。但是高劑量藥物作用下，可能增加局部照射時的皮膚副反應。本課題結果為臨床套用合理的藥物-放射聯合增效方案提供了理論依據，以期進一步提高腫瘤局部治療效果的基礎上，儘量減少副反應，提高患者的生活質量。
