乳腺癌中Sox17基因功能及其調節Wnt/β-Catenin通路機制的研究

《乳腺癌中Sox17基因功能及其調節Wnt/β-Catenin通路機制的研究》是依託揚州大學，由符德元擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：乳腺癌中Sox17基因功能及其調節Wnt/β-Catenin通路機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：符德元
• 依託單位：揚州大學

項目摘要

申請人的前期研究發現，Sox17(Sry related HMG box-17)基因在乳腺癌中因啟動子區CpG島甲基化而失活，對Wnt/β-catenin信號轉導通路具有負調控作用，而且與乳腺癌臨床分期及淋巴結轉移顯著相關，推測其在乳腺癌中可能發揮重要作用。本研究將進一步在乳腺癌細胞株和動物模型中研究Sox17基因對乳腺癌細胞的增殖、侵襲及轉移等惡性生物學特徵的影響；進一步研究Sox17對Wnt通路的核心因子β-catenin/TCF調控特點，及其對Wnt通路靶基因表達變化的影響，闡明Sox17基因調節Wnt/β-catenin通路的分子機制；並在乳腺癌組織標本中研究Sox17蛋白表達與乳腺癌主要病理學特徵之間的關係，探討Sox17基因在乳腺癌的診斷、治療及預後方面的潛在價值。該研究對闡明Sox17基因在乳腺癌發生、發展中的作用，為臨床診治乳腺癌提供新的思路具有重要意義。

結題摘要

Sox17是一類編碼轉錄因子的基因，具有廣泛的生物學活性，可調節Wnt/β-catenin傳導通路，在癌變過程中發揮重要作用，但其在乳腺癌中的具體作用機制尚不清楚。本研究我們在乳腺癌細胞株、動物模型中研究了Sox17基因功能；研究了Sox17調節Wnt通路的分子機制；並對其在乳腺癌診斷和預後方面的價值進行了探討。 1.在對乳癌中Sox17基因功能的研究上，轉染了正常Sox17基因的細胞的增殖速度減慢，細胞貼壁、遷移能力受抑制，細胞周期被阻滯於G1期；在裸鼠上成瘤體積明顯縮小，表明在乳腺癌中Sox17基因發揮抑癌基因的功能； 2.在對Sox17調節Wnt/β-catenin通路的研究中發現，Sox17基因通過其保守的HMG結構域抑制β-catenin/TCF-4的轉錄活性，抑制信號通路的傳導，進而抑制乳腺癌細胞的增殖； 3.在對Sox17基因在乳腺癌中臨床套用價值的研究中，我們發現：⑴在乳腺癌組織與良性組織中，Sox17、β-catenin及Cyclin D1蛋白表達存在顯著差異；Sox17與β-catenin和Cyclin D1蛋白的表達呈負相關，β-catenin與Cyclin D1的表達呈正相關；且Sox17表達與分期、淋巴結轉移和分級顯著相關；β-catenin與Cyclin D1蛋白的異常表達則與分期、淋巴結轉移、ER、PR受體陽性顯著相關，提示Sox17基因執行Wnt信號通路的負性調控功能，通過抑制β-catenin的表達而影響通路傳導。另外，三者的表達狀況與乳腺癌臨床病理特徵顯著相關，提示三者在乳腺癌發生、發展過程中發揮重要作用，可成為臨床判定乳腺癌惡性程度及預後的重要指標。隨後的進一步研究顯示，Sox17表達降低是乳腺癌的獨立預後因素，對預測乳腺癌的復發轉移及生存具有重要價值。⑵在對乳腺癌組織及其相應的血漿循環DNA中Sox17基因甲基化的研究中，發現：癌組織和血漿中Sox17甲基化是一個頻繁事件，與乳腺癌分期、淋巴結轉移顯著相關，Sox17在血漿循環DNA與對應腫瘤組織中的甲基化發生情況高度一致，血漿循環DNA中Sox17基因甲基化是乳腺癌的一個獨立預後因素，是一個有潛在臨床套用價值的生物標誌物。 總之，我們的研究結果表明，Sox17基因執行抑癌基因的功能；負性調控Wnt信號通路，對乳腺癌的早期診斷和預後評估具有重要意義。