《脂代謝相關基因SREBP1調控乳腺癌進展轉移及其機制的研究》是依託山東大學，由張寧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：脂代謝相關基因SREBP1調控乳腺癌進展轉移及其機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張寧
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
乳腺癌已成為最常見的惡性腫瘤之一，進展轉移仍是乳腺癌患者死亡的主要原因。代謝異常是腫瘤細胞區別於正常細胞的重要標誌，固醇調節元件結合蛋白-1（SREBP1）作為脂質代謝途徑中的重要轉錄因子，可將致癌信號轉化為腫瘤脂質代謝信號，但是目前我們對SREBP1在腫瘤進展轉移中所起的作用卻知之甚少。前期通過乳腺癌臨床樣本，我們發現SREBP1的表達與乳腺癌進展轉移顯著相關，提示SREBP1是乳腺癌的潛在致癌因子。為了更深入研究SREBP1在乳腺癌進展轉移中的重要作用，本項目擬利用穩定干擾SREBP1的乳腺癌細胞系進行體內外實驗，分析SREBP1對乳腺癌細胞增殖凋亡、浸潤轉移及脂質代謝的影響，並利用基因晶片技術探討其具體分子機制，並通過檢測SREBP1在良惡性乳腺組織中的表達以評價其臨床套用價值。此項課題的完成，將有助於闡明SREBP1在乳腺癌進展轉移中所起的作用，也將為乳腺癌的診治提供新的靶點。
結題摘要
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，復發轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，尤以肺轉移發生率最高。近年來，microRNA的出現為腫瘤的研究帶來了新的思路，在本項目中我們主要探討了microRNA對腫瘤進展轉移的貢獻以及導致其表達改變的調節機制。為找到調控乳腺癌肺轉移的microRNA，我們首先構建了乳腺癌肺高轉移能細胞亞系，運用microRNA晶片篩選出與肺轉移密切相關的miR-17-92簇並進行驗證，最終確立了其中下調最為明顯的miR-18a-5p作為研究對象。過表達和敲除實驗證明了miR-18a-5p具有抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲的能力。通過生物信息學綜合分析，發現控制脂代謝的主要轉錄因子固醇調節元件結合轉錄蛋白1（SREBP1）是miR-18a-5p的候選靶標，這種調節作用通過螢光素酶報告實驗得以證實。通過對收集的臨床樣本進行分析，發現SREBP1高表達與乳腺癌預後不良密切相關。體內和體外實驗發現SREBP1促進乳腺癌的生長和轉移。為了揭示SREBP1介導的轉移的潛在機制，我們將SREBP干擾和對照組的mRNA送晶片並進行基因富集分析（GSEA），發現SREBP1與上皮-間質轉化（EMT）顯著相關。此外，我們發現SREBP1介導的E-cadherin抑制依賴於去乙醯化，並且通過募集Snail/HDAC1/2阻遏複合物而增強。基於以上數據，我們認為miR-18a-5p的表達降低會導致SREBP1表達升高，進而SREBP1通過促進EMT促進乳腺癌的進展轉移。綜上所述，我們發現miR-18a-5p和SREBP1在EMT和轉移中具有關鍵作用，希望能夠為晚期乳腺癌的針對性治療提供有希望的藥物靶標。
