《Trps1調控乳腺癌上皮-間葉轉化影響浸潤轉移的研究》是依託山東大學，由周庚寅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Trps1調控乳腺癌上皮-間葉轉化影響浸潤轉移的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周庚寅
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
遠處轉移是乳腺癌死亡率居高不下的主要原因，目前針對乳腺癌轉移尚缺乏有效的遏制手段。近年來研究發現上皮-間葉轉化即EMT在腫瘤惡性進展過程中發揮重要作用，乳腺癌等腫瘤上皮細胞可通過EMT獲得遷移和侵襲能力從而形成遠處轉移。.本課題組前期工作表明轉錄調節因子Trps1能夠在腎臟中介導和調控EMT過程。現有線索提示Trps1在乳腺癌中兼具組織表達的特異性和EMT調節的靶向性，但有關Trps1調節乳腺癌上皮-間葉轉化的作用機制尚不明了。本課題擬從Trps1在乳腺癌中的特異性表達入手，對Trps1-EMT-乳腺癌浸潤轉移軸線進行研究，探尋Trps1的下游底物，並對Trps1上游信號Bmp7和下游靶基因實施干預，闡明Trps1調控乳腺癌EMT的作用機制。可望通過Trps1抑制乳腺癌EMT，保留和維持癌組織的上皮特性，弱化其浸潤和轉移能力，為乳腺癌的靶向治療、抑制/逆轉EMT提供新的理論依據和實驗支持。
結題摘要
遠處器官轉移是乳腺癌死亡率居高不下的主要原因。近年來研究發現上皮-間葉轉化即EMT在腫瘤惡性進展過程中發揮重要作用。深入研究乳腺癌轉移相關的作用機制，篩選介導乳腺癌轉移的關鍵分子，有望為抑制乳腺癌轉移找到關鍵的作用靶點。本研究採用免疫組織化學、染色質免疫共沉澱、組織微陣列、SiRNA干擾、基因過表達等分子生物學技術，探討Trps1在腫瘤的遷移浸潤，血管生成以及腫瘤多藥耐藥中的影響，探討TRPS1表達的臨床病理意義，對其作用機制進行深入研究，闡明其影響乳腺癌惡型性的具體分子機制。 本研究的特色和創新性包括： 1．本研究發現在人乳腺癌標本中，Trps1的表達與病人的年齡、Ki67增殖指數和HER2成負相關，而與ERα、ERβ和PR成正相關。將標本分為ERα陽性和ERα陰性兩組，分析上皮間葉轉化指標的表達情況。在ERα陽性的乳腺癌患者中，Trps1的表達與E-cadherin和β-catenin表達成正相關，提示我們在ERα陽性的病人中，Trps1可能抑制EMT的發生；而在ERα陰性的乳腺癌患者中，Trps1的表達與Slug、Vimentin、SMA和IMP3表達正相關，提示在該類型乳腺癌患者中，Trps1可能促進腫瘤細胞發生EMT。 2．申請者首次揭示了Trps1在乳腺癌血管生成中的作用。免疫組化結果發現Trps1表達跟微血管密度標記物CD31成正相關；Trps1表達可以誘導血管內皮細胞的遷移，並且上調VEGFA的表達。蛋白質免疫共沉澱實驗發現Trps1可以通過直接結合VEGFA的啟動子區而調節其表達。 3．申請者首次闡明了Trps1在骨肉瘤多藥耐藥中的作用，首次鑑定了Trps1通過直接調控靶基因MDR1表達，進而調節腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，促進骨肉瘤多藥耐藥。 4．申請者首次發現在ERα陰性的乳腺癌患者中Trps1與IMP3表達成正相關。IMP3蛋白可結合在slug mRNA,調控其蛋白表達，並協同促進EMT，在乳腺癌發生及進展過程中發揮重要作用。 5．已將乳腺癌細胞系T47D分別轉染針對TRPS1基因的干擾序列和陰性對照，構建T47D-TS和T47D-nc。將這兩組細胞做基因晶片，分析結果提示在乳腺癌中Trps1與TGF-β通路呈負相關，並且提示Trps1參與乳腺癌細胞周期調控。 研究期間，受本課題資助，共發表第一/通訊作者SCI論文4篇，培養研究生3名。
