《TFAP2B調控Cox-2及在乳腺癌發生髮展中的作用和機制》是依託中山大學，由肖祥勝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TFAP2B調控Cox-2及在乳腺癌發生髮展中的作用和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：肖祥勝
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Cox-2高表達是腫瘤發生髮展的風向指標，深入研究Cox-2調控機制非常必要。預實驗中我們採用新的啟動子結合蛋白垂釣鑑定系統，成功垂釣出Cox-2調控因子TFAP2B；並發現 乳腺癌細胞中TFAP2B特異性地結合Cox-2啟動子，激活其轉錄活性，影響細胞生長和凋亡。但TFAP2B在調控Cox-2及乳腺癌發生髮展中具體的作用和機制及臨床意義，尚不清楚。為此，本項目擬過表達或敲低TFAP2B基因，在細胞及動物模型中，進一步研究TFAP2B對Cox-2表達，細胞生長和凋亡、腫瘤形成、以及相關信號通路的影響，進而明確TFAP2B的生物學功能和分子機制。另外，採用組織晶片等技術，分析TFAP2B和Cox-2在乳腺癌組織中的表達，並結合臨床資料評估其與乳腺癌分期、生存、轉移、復發等的相關性，確定其臨床意義。本項目將為揭示乳腺癌發生髮展機制提供新認識，也為確立TFAP2B作為腫瘤治療新靶點提供理論依據。
結題摘要
環氧化酶又稱前列腺素內氧化酶還原酶，是一種雙功能酶，具有環氧化酶和過氧化氫酶活性，是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶。目前發現環氧化酶有兩種COX-1和COX-2同工酶，前者為結構型，主要存在於血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調節。後者為誘導型，各種損傷性化學、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解細胞膜磷脂，生成花生四烯酸，後者經COX-2催化加氧生成前列腺素。Cox-2高表達是多種腫瘤發生髮展的重要指標，深入研究Cox-2高表達調控機制非常必要。為此在前期實驗中我們採用新的啟動子結合蛋白垂釣鑑定系統，在乳腺癌細胞中成功垂釣出Cox-2調控因子TFAP2B；並發現 乳腺癌細胞中TFAP2B特異性地結合Cox-2啟動子，激活其轉錄活性，進一步的功能研究，我們發現過表達TFAP2B可以促進乳腺癌的細胞生長和抑制凋亡。本項目進一步在乳腺癌細胞株中過表達或敲低TFAP2B基因，在乳腺癌皮下種植瘤的動物模型中，我們的研究明確了TFAP2B可以明顯促進Cox-2基因的表達，促進其下游酶活性底物PGE2的釋放，並且發現TFAP2B可以促進腫瘤的生長。進一步的分子機制研究我們發現，在乳腺癌細胞中，TFAP2B與P300相互作用，協同調控COX2的表達。另外，採用乳腺癌組織晶片，我們檢測了TFAP2B和Cox-2在乳腺癌組織中的表達，並結合臨床資料，結果也發現TFAP2B和Cox-2高表達的患者具有較差的預後和生存期，TFAP2B和Cox-2表達之間也具有正相關關係，並且是一個獨立的預後因子。我們的研究結果揭示乳腺癌發生髮展的一個新的分子機制，為認識腫瘤中高表達COX2的分子機制提供新認識，同時也提示TFAP2B/COX2通路可能成為一個潛在的乳腺腫瘤治療新靶點。
