《E3泛素連線酶FBXO22在乳腺癌發生髮展中的功能及其機制研究》是依託復旦大學，由張方淋擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：E3泛素連線酶FBXO22在乳腺癌發生髮展中的功能及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張方淋
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
闡明乳腺癌發生髮展的分子機制是目前乳腺癌研究領域急需解決的關鍵科學問題之一。以前的研究證實F-box蛋白FBXO22具有E3泛素連線酶活性，但其在乳腺癌發生髮展中的功能及其分子機制尚未見報導。我們前期研究發現，FBXO22在體外促進乳腺癌細胞生長但是抑制其遷移和侵襲潛能，臨床數據表明FBXO22是一個潛在乳腺癌抑癌蛋白，但FBXO22在體內對乳腺癌發生髮展的影響及其具體的分子機制尚不清楚。本項目擬採用多種實驗模型和技術，系統性地解析FBXO22在乳腺癌發生髮展中的功能及其分子機制。擬解決的關鍵科學問題包括鑑定FBXO22泛素化修飾的作用底物、闡明調控其底物蛋白泛素化修飾和降解的分子機制、以及明確FBXO22-底物蛋白信號軸在乳腺癌發生髮展中的關鍵作用。本課題的研究成果將為揭示FBXO22蛋白在乳腺癌發生髮展中的功能及分子機制以及促進發現新的干預乳腺癌進展的藥物靶點提供重要線索。
結題摘要
腫瘤轉移是目前導致腫瘤病人死亡的最主要原因，其確切的分子機制尚不清楚。本研究闡明了FBXO22蛋白在乳腺癌進展過程中發揮了雙向的功能。首先，相較於癌旁組織，FBXO22蛋白在乳腺癌腫瘤組織中高表達，體內和體外實驗表明其促進腫瘤細胞的增殖、克隆形成及動物成瘤能力。同時本研究發現，FBXO22蛋白抑制腫瘤細胞體內和體外遷移、侵襲和轉移的能力。其次，乳腺腫瘤組織的免疫組化結果顯示，FBXO22高表達與乳腺癌病人良好的預後正相關。分子機制研究表明，FBXO22蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解SNAIL蛋白，進而抑制上皮-間質轉化（EMT）過程，並且此過程依賴於GSK3β激酶的磷酸化調控。此外，侵襲性乳腺癌患者來源樣本中發現的FBXO22 W52R突變，本研究通過弱化FBXO22與SKP1-CULLIN1形成複合體的能力，抑制了FBXO22-SKP1-CULLIN1複合體泛素連線酶的活性，穩定了底物SNAIL蛋白，促進了腫瘤細胞的轉移。綜上所述，本研究首次報導了FBXO22蛋白在乳腺癌發生髮展過程的功能，闡明了FBXO22 W52R失活突變促進乳腺癌侵襲的分子機制，支持了腫瘤轉移而非原位癌是腫瘤致死的主要原因。
