《E3泛素連線酶RNF8在乳腺癌轉移中的作用及機制研究》是依託北京大學，由李莉擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：E3泛素連線酶RNF8在乳腺癌轉移中的作用及機制研究
- 項目負責人：李莉
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤轉移是一個多步驟多因素參與的複雜過程，其間上皮細胞向間質細胞的變遷(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 本質上是一個細胞重編程和轉分化的過程，組蛋白修飾等表觀遺傳學變化發揮重要作用。揭示EMT過程中細胞重編程的調控因素，對於闡明腫瘤轉移機制具有重要意義。RNF8是一個泛素E3連線酶，通過對組蛋白進行泛素化修飾而在DNA損傷修復、精子發育中起重要作用，但是其在腫瘤轉移中的作用尚不清楚。我們前期研究發現RNF8促進乳腺癌細胞EMT的發生，本項目擬在此基礎上研究RNF8在EMT和乳腺癌轉移中的作用；分離、鑑定RNF8與腫瘤轉移相關的作用因子；闡明RNF8介導EMT和乳腺癌轉移的分子機制。此項研究對於揭示RNF8的功能和乳腺癌轉移具有重要意義，並將為針對RNF8的抗癌藥物的研發提供新靶標。
結題摘要
上皮細胞向間質細胞的變遷(EMT)是腫瘤轉移的關鍵一步，揭示EMT過程中細胞重編程的調控因素，對於闡明腫瘤轉移機制具有重要意義。RNF8是一個泛素E3連線酶，在DNA損傷修復中發揮重要作用，但是其在腫瘤發生、發展、轉移和耐藥中的作用及機制尚不清楚。本項目利用過表達和敲低表達RNF8等技術手段，在細胞、動物和臨床標本三個層面證實RNF8促進乳腺癌細胞EMT的發生，並促進乳腺癌的轉移，RNF8的表達豐度與乳腺癌病人的預後負相關；通過進一步分離、鑑定RNF8的底物發現，RNF8與參與表觀遺傳調控的HDAC1相互作用，並影響其泛素化修飾水平；但如何影響EMT進程的機制研究還在繼續進行中。此外，本項目還發現RNF8在肺鱗癌組織中特異性高表達；可以對AKT進行泛素化修飾而影響AKT的活化；並參與肺癌細胞對EGFR抑制劑等藥物的耐藥。本項目的研究結果表明RNF8在乳腺癌、肺癌的發生、轉移和耐藥過程中發揮重要作用，對於其機制的深入研究具有重要意義。本項目的研究結果提示RNF8是一個具有臨床開發價值的靶標，體現在：一方面，在RNF8高表達的腫瘤中可以考慮聯合套用PI3K/AKT的抑制劑進行治療；另一方面，可以針對RNF8的E3泛素連線酶活性設計、開發相應的藥物用於臨床腫瘤的治療。
